生酮飲食聯合丙戊酸鈉治療癲癇患者的藥學監護1 例

彭惠，齊曉漣

　　【摘要】 目的：分析生酮飲食聯合丙戊酸鈉引起的血氨升高的治療方法。方法：臨床藥師參與1 例使用丙戊酸鈉患者，應用生酮飲食治療癲癇，引起高血氨血癥治療過程，并對用藥情況進行分析，提出用藥干預措施。結果：給予更換抗癲癇藥物，血氨由162 μg.dL-1 降至116μg.dL-1。結論：

　　藥師在整個治療過程中，進行全面的藥學監護，在藥物劑量、藥物服用方法以及藥物不良反應方面均能發揮重要的作用。

　　【關鍵詞】 生酮飲食；丙戊酸鈉；血氨 藥學監護

　　生酮飲食治療癲癇是指用含脂肪比例高，蛋白質和糖類比例低的飲食配方，通過產生酮體模擬身體對饑餓的反應來治療癲癇[1]。因為脂肪分解代謝的中間產物（丙酮、乙酸乙酯和β-羥丁酸) 對癲癇發作有抑制作用[2] ，當飲食以脂肪為主要的能量來源時， 脂肪分解的大量中間產物就可發揮抑制癲癇發作的作用。由于兒童的脂肪代謝功能尚未健全，生酮飲食可加劇丙戊酸鈉引起血氨升高的不良反應，故在臨床中應密切監測血氨。

　　1 臨床資料患者女性，3 歲，發育遲緩。 入院前2 年余，患者無明顯誘因出現肢體抽搐，表現為意識不清，雙眼上翻，牙關緊閉，四肢屈曲抖動，持續約1min， 每日發作2 次。 2 年來曾服用硝西泮（0.625mg qn），丙戊酸鈉口服液早2mL（80mg），晚1.5 mL（60mg）。后自行停硝西泮，丙戊酸鈉口服液改成早晚各4.5mL(180mg)。入院診斷為難治性癲癇（全面強直陣攣發作）。

　　擬行生酮飲食治療。

　　入院第2 天，繼續給予丙戊酸鈉抗癲癇治療，查血氨回報109μg·dL-1，丙戊酸鈉血藥濃度為52.60mg·L-1。臨床藥師建議復查血氨，同時給予左卡尼汀(1g po bid) 促進脂肪代謝，降血氨治療。為保證生酮飲食治療時患兒攝入營養的平衡，藥師與醫生一起為患兒制定了補充給予維生素的治療方案：維生素C( 0.1g po tid ),維生素B1 (10mg po tid), 維生素B2 (10mg potid), 維生素AD 滴丸 (700u po qd) 并提醒患兒家屬維生素B1、B2，要在餐后服用。

　　入院第6 天（ 生酮飲食第4 天）， 患者飲食中脂肪與糖類及蛋白質的比例為4∶1的第1天，患兒飲食正常，未訴特殊不適。繼續服用丙戊酸鈉口服液，復查血氨為108μg·dL-1。

　　入院第9 天（生酮飲食第7 天）患兒復查血氨為162μg·dL-1，臨床藥師提示主任醫師：患兒近期血氨明顯升高，因降血氨用的支鏈氨基酸和精氨酸（需以葡萄糖注射液作為溶媒）會影響生酮飲食的治療效果，也就是進行生酮飲食治療期間最好不要使用支鏈氨基酸和精氨酸降血氨。為完成生酮飲食的治療，同時又要防止血氨升高，可否調整抗癲癇藥？主任醫師思考后指示逐漸停用丙戊酸鈉， 同時加用抗癲癇藥奧卡西平。臨床藥師根據主任醫師的意見，和醫生一起為患兒制定了奧卡西平口服液[30mg(0.5mL) po ,q12h]，丙戊酸鈉口服液改成早晚各3mL(120mg) 的用藥方案。同時與患兒母親溝通，要求適當增加患兒鹽的攝入量，以預防奧卡西平不良反應的出現；另外，在患兒因血氨升高需要減藥期間，由于血藥濃度達到穩態需要一段時間，患兒發作頻率可能會增加，家屬表示理解。

　　入院第13 天（ 生酮飲食第11 天）， 丙戊酸鈉口服液已減至1.5mL，q12h。復查血氨116μg·dL-1。臨床藥師向患兒家屬講解了患兒出現低血糖和消化不良的表現及處理方法，需要控制的一些食物。

　　入院第15 天（生酮飲食第13 天），患兒發作持續時間較入院前無明顯變化，發作時幅度、頻率較入院前明顯減輕，患者生命體征平穩出院。

　　2 臨床藥學監護2.1 生酮飲食療法的藥學監護生酮飲食治療期間，宜引起維生素缺乏，為此需要給予補充維生素，保證患兒的正常發育。由于生酮治療患兒的飲食中要嚴格限制糖的攝入，為此不能選用含糖高的兒童劑型，只能選擇普通的維生素類制劑，如該患兒選擇的維生素C 片、維生素B1 片、維生素B2 片等，而且要提醒維生素B1、B2 餐后服用。

　　生酮飲食需要患者出院后自己實施治療方案，因此，告訴患者生酮飲食不良反應的發現及處理方法是非常必要的。如當患者出現困倦、煩躁、出冷汗癥狀時，可能為低血糖，可給予30mL 的橘子汁。 如患者出現嘴唇和皮膚干燥、尿量減少、眼窩內陷和嗜睡，可考慮脫水，可以用增加液體的入量來糾正，通常增加每天每公斤體重10~20mL 液體，直到問題解決。（生酮飲食的液體水平通常定在60mL·kg -1 或者是大約每卡熱量1mL）。

　　生活指導也同樣非常必要，如麥芽糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖、山梨糖醇和甘露醇都是糖，可以咀嚼的普通藥片通常含有一些糖類，以使片劑穩固，而甜味的甘香劑或者糖漿通常含有糖，都不要服用。面粉、大米、小米及各種雜糧都是糖類，不能食用。富含淀粉的食物，如土豆、板栗、紅薯、藕、山芋、南瓜、豆類（豌豆、綠豆、紅豆等），也不要食用。這些知識需要向患者說明，以保證治療效果。

　　2.2 藥物不良反應的監護該患兒的治療過程中，臨床藥師在藥物不良反應監測方面主要做了2 項工作。

　　首先是協助臨床醫師關注血氨的升高與治療。患者長期服用丙戊酸鈉， 入院時， 查血氨109μg·dL-1，可能與丙戊酸從血氨生成尿素障礙和血氨清除障礙兩個方面引起血氨升高有關[3-6]。隨著生酮飲食的進行，患者血氨上升至162μg·dL-1（患者飲食中脂肪與糖類及蛋白質的比例為4∶1），原因是丙戊酸是一種短支鏈飽和脂肪酸，其代謝需要肉堿參與（肉堿能促進長鏈脂肪酸轉運入線粒體，增加α- 酮酸氧化[7]）。

　　患者接受生酮飲食治療后，體內有大量的脂肪需要消耗肉堿，肉堿的減少使丙戊酸代謝時間延長，加劇丙戊酸引起血氨濃度升高。臨床藥師查閱文獻并結合本院藥房能使用的降血氨藥物，與醫生共同探討，精氨酸可用于治療血氨增高，但是要將精氨酸注射液15 ～ 20g，用5%葡萄糖注射液1000mL 稀釋后，靜脈滴注[8]；乳果糖在小腸不被吸收，進入大腸后被細菌分解為乳酸和乙酸，使銨不易被腸道吸收，以減少血氨來源，但屬于糖類；再有，血氨能與谷氨酸結合，形成無毒的谷氨酰胺，經腎小管由尿路排出，但要將谷氨酸鈉注射液11.5g 加入10% 葡萄糖注射液500~1000mL 中靜脈滴注，bid[9]。該患者為生酮飲食治療癲癇的患者，糖類、蛋白質與脂肪必須嚴格按照比例飲食，不能使用額外的糖類，因此，臨床藥師提醒醫生：

　　這些藥物不適用于該患兒。為此停用丙戊酸鈉，并加用適合年齡小，吞服有困難的患者服用的奧卡西平口服液。減少丙戊酸劑量4d 后，復查血氨降至116μg·dL-1。因該患者經過逐漸停用丙戊酸鈉后，血氨逐漸下降，所以未采用降血氨治療。

　　其次，患兒調整使用了奧卡西平，為避免出現奧卡西平低鈉的不良反應，藥師對患者進行了預防奧卡西平不良反應的教育。

　　2.3 抗癲癇藥物合理選用的藥學監護因患兒癲癇發作頻繁，必須給予抗癲癇的藥物治療。患兒年齡小，分劑量給藥存在一定困難。臨床醫師提出是否有適用于兒童的制劑。臨床藥師根據對劑型的了解提出：奧卡西平口服液中不含糖，只含有甜味劑，劑量比普通片劑容易把握。然后又根據患兒的體重，協助醫生為患兒制定了給藥劑量， 即奧卡西平口服液30mg(0.5mL) po q12h；1 周后調整為60mg(1mL) po ,q12h 的方案。

　　綜上所述，在生酮飲食的患者中，由于體內內環境的改變，容易引起血氨升高；另外，由于兒童肝實質細胞較小，功能發育不夠完善，出現血氨升高的可能性會更大。為此，在生酮飲食治療癲癇的患者中，臨床藥師始終要和醫生一起監護患者的用藥及藥物的不良反應，并及時提出建議，給患者講解治療過程中的藥物使用方法及生活指導。要格外關注同時服用丙戊酸的生酮飲食患者。

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