從希望到現實 以低耐藥的藥物達到強力抗病毒療效

　　2007年7月5日-8日，中華醫學會第十三次全國病毒性肝炎及肝病學術會議在上海光大會展中心國際大酒店隆重召開。在此期間舉辦的施貴寶公司衛星會上，來自香港大學的黎青龍教授報告了恩替卡韋（ETV）的臨床抗乙肝治療研究進展及其耐藥性特點，同時對幾種臨床批準使用的抗乙肝藥物進行了基于非頭對頭臨床研究證據的比較。ETV以其對乙肝病毒（HBV）快速強效的抑制作用和目前核苷類似物中最低的耐藥發生率得到了與會醫生的認可，專家們認為根據臨床患者的具體情況，恩替卡韋是乙肝抗病毒治療中的一個理想選擇。

　　慢性乙肝的理想治療

　　黎教授認為，慢性乙肝患者藥物治療的理想標準是持久強效地抑制 HBV復制，使病毒載量盡可能地達到最低，從長期來看能夠有效減少或逆轉纖維化、防止或延緩肝硬化并發癥和肝細胞癌的發生。此外希望用藥期間沒有或極少不良反應、沒有或低耐藥發生、價格可以為患者所承受。僅有HBeAg血清學轉換并不是一個足夠的治療終點，如果HBV DNA沒有達到足夠低的水平[目前最靈敏的檢測法（Roche Taqman PCR法不能檢測）],出現HBeAg血清學轉換后疾病進展和并發癥仍會發生。因此，乙肝的長期治療通過抗病毒能力強、耐藥發生率低的藥物才能夠實現。

　　目前已批準用于治療慢性乙肝的藥物包括干擾素α、拉米夫定（LVD）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）等。

　　干擾素是治療乙肝的一線藥物，其療效確切，不會產生耐藥株。但是其缺點也很明顯，如需要注射使用、價格昂貴，不良反應如疼痛、乏力、脫發等也很常見。

　　LVD是最早發現的核苷類抗HBV藥物，起效快，效果顯著，應用廣泛，但其耐藥發生率也很高，高病毒變異率限制了LVD的長期使用。ADV起效時間慢，抗病毒效果弱于LVD,但其可用于LVD耐藥的病毒株，ADV對初治患者耐藥發生較慢，但隨著時間的延長，耐藥患者的比例會迅速升高，另外還會引起腎功能損害的不良反應。LdT是最新上市的核苷類抗HBV新藥，2年試驗的結果顯示其抗病毒效力和耐藥性方面也都優于LVD.

　　ETV被稱為抗病毒藥物中涌現出的一匹黑馬，它是一種環戊基鳥苷類似物，作用于包括啟動（起始部位）、依賴DNA的合成、逆轉錄等HBV多聚酶功能的全部三個步驟，強效選擇性地抑制HBV復制，抑制病毒速度快、能夠顯著改善肝臟組織學評分，尤為重要的是其耐藥發生率是目前市場上所有抗HBV核苷類藥物中最低的。

　　4年試驗證實ETV的臨床療效

　　ETV全球Ⅲ期注冊性臨床研究分別入選了采用核苷類藥物初治的HBeAg（+）（022研究，709例）、核苷初治HBeAg（-）（027研究，638例）及LVD治療失敗的HBeAg（+）（026研究，286例）受試者共計1633例。所有受試者均經肝活檢證實患慢性乙肝，以LVD做為陽性對照藥，分別用LVD 100 mg或ETV 0.5 mg（LVD失效患者應用ETV 1.0 mg）治療，治療48周后再次進行肝活檢，52周時根據受試者應答情況重新確定其治療方案。

　　研究結果表明，在治療48周和96周時，無論LVD治療失效還是核苷初治受試者，采用ETV治療達到HBV DNA<300 copies/ml的受試者比例均顯著高于接受LVD治療的受試者（P值均<0.0001）；治療48周和96周時的ALT復常比例也顯著高于LVD陽性對照組（核苷初治P<0.05,LVD失效P<0.0001）。此外，LVD失效HBeAg（+）受試者采用ETV治療96周時HBeAg血清學轉換患者比例也顯著高于LVD對照組（P=0.001）。

　　研究人員對核苷初治HBeAg（+）受試者進行了ETV連續治療3年的隊列研究，從Ⅲ期臨床研究中最初接受ETV治療的354例受試者中，篩選出持續進行2年治療、治療96周為部分應答（PCR法檢測HBV DNA為700000 copies/ml且e抗原沒有消失）、治療144周時有PCR法檢測HBV DNA值的受試者119例。

　　結果顯示，HBV DNA<300 copies/ml的受試者、ALT復常及HBeAg消失和發生血清學轉換的比例均逐年增加， 144周時累計確認的上述指標分別為82%、90%、49%和39%.ETV治療3年隊列的研究結果證實了ETV長期治療能夠獲得持續的臨床益處。

　　ETV的低耐藥特點

　　研究表明，在LVD耐藥株的表型分析中觀察到其對ETV敏感性有8倍下降，而達到因ETV耐藥導致病毒學反彈的敏感度下降水平（>70倍）需要 ≥3個位點發生置換，即同時有LVD耐藥位點M204V、L180M變異加上ETV耐藥位點T184、S202或M250中至少一個位點變異。因此，ETV耐藥置換僅出現在含有LVD耐藥置換的病毒株中，LVD治療既能選擇出LVD耐藥突變，也能選擇出ETV耐藥突變。

　　對耐藥監測人群中有PCR檢測值的受試者進行3年治療累積評估，94%核苷初治受試者采用ETV治療后HBV DNA水平能夠達到PCR不可檢測，對于LVD失效受試者也有40%能夠達到。然而，LVD失效的受試者中，ETV基因型耐藥的累積發生率呈逐年升高趨勢，自第1年的6%升高到第4年的43%.因此，ETV可能是核苷初治患者的最佳選擇，但不是LVD耐藥患者的優選。

　　在核苷初治受試者中，ETV治療4年共有3例受試者出現基因型耐藥。第1例HBeAg（-）受試者基線時就存在LVD耐藥變異（L180M+M204V），治療過程中接著出現ETV耐藥突變S202G,最后對ETV敏感性下降273倍且48周時出現病毒學反彈；第2例為HBeAg（+）受試者，其在基線時沒有發生置換，但在治療139周時同時出現L180M、M204V&S202G位點置換，148周時出現T184I位點置換且發生病毒學反彈，此例受試者有可能是在ETV治療前就存在耐藥突變但是由于檢測的敏感度而未能檢測出；第3例為核苷初治HBeAg（+）受試者，確定發生了LVDr及ETVr置換，在84周時同時出現L180M、M204V（LVDr）和S202G（ETVr）置換，治療3年沒有發生病毒學反彈，其耐藥出現的模式也提示在基線時就存在耐藥突變。總之，核苷初治受試者ETV耐藥發生率非常低，4年的耐藥監測結果顯示因ETV耐藥而導致的病毒學反彈累計發生率小于1%.

　　獲準上市的5種藥物兩年資料比較

　　通過目前可獲得的臨床研究資料，黎教授對干擾素、LVD、ADV、LdT和ETV進行了嚴格的比較（表1）。需要指出的是，目前并沒有這幾種藥物的頭對頭研究證據，因此下面的分析均為非頭對頭研究結果。

　　對核苷初治HBeAg（+）受試者治療1年和2年后，顯示ETV抑制HBV DNA達到不可檢測的受試者比例分別為67%和80%,這是5種藥物中最高的。治療核苷初治HBeAg（-）受試者1年和2年的療效顯示ETV也高于LdT及其他藥物。對于ALT復常率來說， HBeAg（+）受試者中ETV治療1年為68%,略低于LdT（77%），HBeAg（-）受試者1年的數據除干擾素外幾種藥物相似，都高于70%.

　　對于5種藥物的HBeAg血清學轉換率，干擾素治療1年（27%,72周隨訪為32%）和其他4種核苷類似物治療2年的轉化率相似（ETV 31%,LdT 30%,ADV 26%,LVD 29%）。

　　核苷初治HBeAg（+）受試者治療1年后比較肝臟組織學的改善，ETV有70%發生肝臟組織學改善；而干擾素的組織學改善受試者比例最低，為48%.HBeAg（-）受試者的組織學改善除干擾素較低外，其他四種藥物都相似，在60%~70%左右。

　　四種核苷類藥物的耐藥情況，LVD的耐藥發生率逐年增高，到第5年達到77%;ADV到第5年耐藥率也超過了20%;替比夫定治療2年的數據表明HBeAg（-）和HBeAg（+）受試者耐藥發生率不同，分別為8.6%和21.6%;在這4種藥中，ETV的耐藥率是最低的，治療4年因耐藥而導致的病毒學反彈累計發生率低于1%.

　　衛星會主席賈繼東教授最后總結道，經過嚴格的比較，ETV的抗病毒作用強、臨床療效好，耐藥發生率為目前核苷類藥物中最低，副作用輕微。對于核苷初治的乙肝患者ETV是一個優先選擇的藥物，不過臨床使用中還需根據患者實際情況進行個體化治療。