先天性心臟病肺動脈高壓的治療二

    5.擴血管藥物

    1)鈣通道拮抗劑(calciumchannelblockers，CCB)

    CCB是一種傳統的血管擴張劑，很早就被用于肺動脈高壓的治療中。但目前已明確，僅少數肺動脈高壓患者對CCB有反應，此外，CCB對肺血管的擴張沒有選擇性，在擴張肺血管的同時也擴張體循環血管，可能產生低血壓等副作用；CCB還可產生負性肌力作用，不適用于失代償性心功能不全的患者。CCB在應用前必須進行急性血管試驗，只有急性血管試驗陽性的患者才能使用。如果在無反應的肺高壓患者中憑經驗盲目應用CCB，可能會引起體循環壓力明顯下降而肺循環壓力不下降，從而影響冠狀動脈的灌注導致心肌缺血，最終可能使患者的病情迅速惡化甚至產生致死性的后果。在先天性心臟病合并嚴重的肺血管病變的患者中，急性血管試驗和CCB的有效性遠沒有在特發性肺動脈高壓患者中清楚，有報道僅7%的患者出現陽性反應，但歐洲心臟病學會肺動脈高壓工作組仍建議對這部分患者進行急性血管試驗，并謹慎給予CCB，密切地觀察藥物的有效性和安全性。

    2)一氧化氮及其供體

    上世紀90年代初，隨著對內皮細胞生理學研究的深入，NO吸入療法成為了肺動脈高壓治療的新的途徑。NO的作用機制是通過激活鳥苷酸環化酶(GC)，使環磷酸鳥苷(cGMP)水平升高，并進一步激活cGMP依賴性的蛋白激酶，從而使血管平滑肌松弛。NO半衰期極短，進入體內后迅速轉化為亞硝酸鹽和硝酸鹽，所以吸入NO能選擇性地擴張肺血管，而不影響體循環壓力。動物實驗證實，長期NO吸入可以緩解低氧所致的肺血管結構重建，但對于高肺血流所致的肺血管結構重建的作用尚不清楚。

    NO吸入被應用于臨床治療某些危重性的肺動脈高壓，包括先天性心臟病合并的肺動脈高壓。NO吸入的劑量尚無統一的標準，一般認為吸入小劑量NO（5～80PPm）是安全有效的。NO吸入雖然是治療先天性心臟病肺動脈高壓的一種有效的方法，但是NO吸入需要呼吸機支持，費用高，儀器操作復雜，長期持續吸入NO能夠抑制內源性NO的產生，并有一定的毒副作用，因此限制了其臨床的廣泛應用。鑒于上述缺點，目前國內外有學者采用NO的供體來替代NO吸入，并取得了一定的療效。

    3)前列環素類似物

    前列環素主要由血管內皮細胞產生，肺動脈高壓時血管內皮功能失調導致前列環素生成減少。前列環素可通過與血管平滑肌上的前列環素受體結合，激活腺苷酸環化酶，使細胞內cAMP濃度升高，抑制Ca2+內流，從而產生舒血管作用。前列環素除了強大的血管舒張作用外，還可產生抗增生和抗纖維化作用、抗栓作用以及抗炎作用。血管反應試驗陰性和CCB長期治療不能保持反應的患者，也可從前列環素的治療中獲益。

    近年臨床應用的前列環素類似物，盡管與前列環素具有不同的藥物代謝動力學特征，但藥效學很相近。目前研制出的前列環素類似物有多種，包括靜脈應有的依前列醇（Epoprostenol）、皮下注射的曲前列環素(Treprostinil)、口服的貝前列環素(Beraprost)和吸入用的伊洛前列素(Iloprost)。目前在中國上市的只有伊洛前列素(德國先靈公司的萬他維)，該藥能選擇性地擴張肺血管，對體循環血壓影響較小，長期應用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量。該藥起效快，但半衰期短，每天的吸入次數為6~9次，兒童推薦劑量為25ng/kg.min，成人每次吸入應從2.5μg開始(吸入裝置中口含器所提供的劑量)，可根據不同患者的需要和耐受性逐漸增加劑量至5.0μg。需要強調，應用該藥進行霧化吸入需要選擇正確的霧化裝置，患者在接受治療前需要接受霧化器使用的專門培訓，以達到最佳的治療效果。萬他維的不良反應有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛等，少數患者可出現低血壓，但一般來說，該藥的耐受性較好。萬他維適用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級的肺動脈高壓患者，但在兒童患者中應用的經驗尚有限。

    4)內皮素-1受體拮抗劑

    ET-1是一種主要由內皮細胞生成的21肽，具有很強的血管收縮作用和促增殖作用。ET-1通過與兩種G蛋白偶聯受體(ETA和ETB)結合而發揮其生物學作用，其中ETA分布于平滑肌細胞，而ETB在內皮細胞和平滑肌細胞中均有分布。通過激活血管平滑肌細胞的ETA和ETB受體，可以介導血管收縮和增殖；通過激活內皮細胞的ETB受體，可以促進內皮素-1的清除以及NO、前列環素的釋放。在肺動脈高壓患者中，內皮素系統被激活，血漿及肺組織中ET-1含量增高，可能參與了肺動脈高壓的發病機制。

    內皮素與肺動脈高壓的關系為肺動脈高壓的治療提供了新的靶點，內皮素-1系統最有效的拮抗方法是選擇性ETA受體拮抗劑和非選擇性的ETA及ETB受體拮抗劑。目前開發出的選擇性ETA受體拮抗劑包括塞塔生坦(sitaxsentan)和安博生坦(ambrisentan)，非選擇性ETA及ETB受體拮抗劑為波生坦(bosentan)，目前在中國上市的只有波生坦(愛可泰隆公司的全可利)。長期口服波生坦可降低肺動脈壓力和阻力，改善肺動脈高壓患者的臨床癥狀，提高運動耐量。成人患者服用劑量為起始四周62.5mg每日2次，隨后125mg每日2次。服用波生坦后可出現劑量相關的天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨有膽紅素升高，但減量或者停藥后一般能自動恢復，在服用波生坦之前和其后每個月必需對所有患者進肝臟功能監測；波生坦具有潛在的致畸性，孕婦不能使用，育齡婦女必須采取兩種以上的避孕措施，在用藥期間每個月進行妊娠試驗。波生坦其他的副作用包括貧血、睪丸萎縮、男性不育、液體潴留和下肢水腫等。波生坦適用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級的肺動脈高壓患者，在中國注冊的適應證包括NYHA功能Ⅲ、Ⅳ級的特發性肺動脈高壓和硬皮病引起的肺動脈高壓。但波生坦對先天性心臟病引起的肺動脈高壓也有效，目前有多項研究表明，波生坦可改善先天病肺高壓患者(主要為艾森門格綜合征患者)的臨床表現、運動耐量和血流動力學狀態，波生坦在兒童患者中應用的資料尚有限。

    5)5型磷酸二酯酶抑制劑

    西地那非(sildenafil)是一種選擇性的5型磷酸二酯酶抑制劑，可抑制環磷鳥苷（cGMP）的分解，進而增強NO介導的血管擴張和抗增生作用。研究表明，西地那非可降低肺動脈壓力，改善肺動脈高壓患者的心功能和提高運動耐量，該藥已被美國FDA批準用于治療肺動脈高壓，商品名為“REVATIO”。雖然國內還沒有正式批準西地那非用于治療肺動脈高壓，但已有部分心血管中心正在使用西地那非治療肺動脈高壓，目前西地那非的用法建議按照國外推薦的劑量，即成人患者每次20mg口服，每天三次；兒童患者每次0.5mg/kg，每天三次。西地那非的副反應包括鼻鈕、鼻炎、頭痛、腹瀉、消化不良、肌痛、潮紅、發熱、胃炎等，極少數患者可引起視力障礙。西地那非適用于NYHA功能Ⅱ、Ⅲ級的肺動脈高壓患者。

    6)聯合用藥

    肺動脈高壓的形成是一個多因素的病理生理過程，采用不同作用機制的藥物聯合應用進行干預治療，可能是一種頗有吸引力的選擇。聯合用藥時可選擇兩種作用機制不同的藥物同時應用或序貫應用，聯合用藥后需要重新評價其有效性和不良反應。目前正在進行的聯合用藥的臨床試驗包括VISION(西地那非+伊洛前列素)，TRIUMPH(波生坦+曲前列素)，STEP(波生坦+伊洛前列素)，COMPASS2(西地那非+波生坦)，PACES(伊前列醇+西地那非)以及BREATHE2(伊前列醇+波生坦)。聯合用藥是否能給肺動脈高壓患者帶來更多的益處，目前“問題多于答案”。

    (三)球囊房隔造口術

    多項實驗研究及臨床觀察表明，房間隔缺損的存在對于重癥肺動脈高壓患者可能是有益的。盡管心房水平右向左分流的存在，可能使體循環血氧飽和度下降，但可以增加體循環血流量，從而改善體循環的灌注和氧供；此外心房水平右向左分流的存在，還可降低右心房和右心室的壓力，從而減輕右心衰竭的癥狀和體征。

    球囊房隔造口術對于肺動脈高壓的治療效果尚未完全肯定，目前主要應用于藥物治療無效的反復暈厥或頑固性右心衰竭的肺動脈高壓患者，從而為肺移植作準備。球囊房隔造口術的風險較大，應在有經驗的心血管中心進行，此外，對于終末期的肺動脈高壓患者，由于球囊房隔造口術的死亡率較高，不主張進行球囊房隔造口術。

    (四)心肺移植

    心肺聯合移植術作為治療終末期心肺疾患的一種有效方法已得到廣泛認可，但心肺移植供者短缺，并且移植后可能出現某些嚴重的并發癥，包括移植肺功能喪失(PGD)、心臟移植后血管內膜增殖性疾病(CAV)、移植后免疫排斥反應、感染等，目前心肺移植的成功率和長期生存率并不滿意。

    肺動脈高壓患者心肺移植的指證為：NYHA功能Ⅲ～Ⅳ級，經現有治療病情無改善的晚期肺動脈高壓患者。艾森曼格綜合征患者的自然病史明顯不同于特發性肺動脈高壓患者，大多數患者確診后生存時間可達20年之久，因此，艾森曼格綜合征患者的心肺移植可推遲多年。

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