安今益用于絕經后女性的激素補充治療

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　　圍絕經期指從接近絕經時出現與絕經有關的內分泌學、生物學和臨床特征變化時起至最終月經后1年內的期間。此期間的婦女由于性激素水平的明顯改變, 可能發生軀體、精神、心理等方面的癥狀,臨床常見的絕經相關癥狀有潮熱、出汗、心悸、情緒改變、失眠及疲乏等。該階段婦女常因絕經相關癥狀及月經紊亂而求治, 治療上多模仿月經周期的雌孕激素水平給藥或者雌孕激素連續聯合給藥。在激素補充治療中孕激素的使用主要是拮抗雌激素對子宮內膜的增長作用, 但是大多數孕激素制劑在發揮拮抗雌激素作用的同時, 又給患者帶來了諸如乳房脹痛、多毛、水腫及油脂分泌增加等不良反應。最近上市的安今益, 由屈螺酮( Drospirenone, DRSP) 2mg和雌二醇1mg組成, 其屈螺酮成分可以解決以往孕激素相關不良反應的問題。本文將從以下幾個方面對安今益進行綜述。

　　1屈螺酮的藥理學特性

　　DRSP是新一代孕激素中的一員, 它是17a- 螺甾內酯的衍生物, 口服吸收迅速, 血藥濃度達峰值時間約為1~ 2 h。健康人群口服生物利用度平均為76%, 用藥7天后能夠在血漿中達到穩態濃度, 半衰期25~ 33 h。95% ~ 97%的DRSP與血漿白蛋白結合, 不與性激素結合球蛋白或皮質醇結合球蛋白結合, 因此對雌激素的血藥濃度影響很小。DRSP 的代謝產物主要經腎臟和腸道排出。

　　DRSP與孕酮類似, 與孕激素受體、鹽皮質激素受體有高度的親和力, Fuhrmann U 等人通過放射免疫法研究DRSP及天然孕酮對人類及嚙齒類動物相關受體的結合力, 得出以下結論: DRSP與人類孕激素受體親和力高; DRSP 與鹽皮質激素受體都具有較高的結合力; DRSP 及孕酮與雄激素都有一定結合力, 但結合系數 3% , 且DRSP結合后不能發揮雄激素樣作用, 從而起到抗雄激素作用;DRSP同孕酮都與糖皮質激素受體有一定結合力,但DRSP結合系數明顯小于孕酮( 1% ) ; 無論是DRSP還是天然孕酮與雌激素受體都無結合力。基于此, 屈螺酮具有治療多毛、油脂分泌過剩和降低血壓的作用。

　　由于DRSP具有激動醛固酮受體的作用, 故應盡量避免與血管緊張素轉化酶抑制劑( ang iotensinconvertingenzym e inh ib itor, ACE I)、肝素、補鉀劑、安體舒通等升高血鉀的藥物同時使用; 如果要使用, 必須嚴密監測血鉀以避免高鉀血癥的發生。對于肝、腎功能及腎上腺皮質功能不全的患者亦不宜使用屈螺酮及其復方制劑。但對于健康人群的研究發現,雖然腎臟排鉀略有增加, 但血鉀沒有明顯增高。

　　2 安今益的臨床應用及研究

　　安今益作為激素補充治療藥物, 歐盟和美國分別于2003年和2004年批準了由DRSP 2mg和雌二醇1 mg組成的口服片劑作為聯合補充法進行激素替代治療( hormone rep lacement therapy, HRT )。國外多篇文獻報道了DRSP聯合雌二醇用于激素補充治療圍絕經期綜合征的有效性。一項單純雌二醇1 mg及聯合屈螺酮1mg、2 mg、3 mg治療圍絕經期綜合征的隨機雙盲實驗報告, 在治療2 周后患者的潮熱癥狀得到明顯改善 。

　　高血壓病是老年高發疾病, 而高血壓亦可增加心血管疾病的風險。部分圍絕經期婦女屬于高血壓前期(收縮壓120~ 139 mmHg /舒張壓80~ 89mmHg )或高血壓患者, 她們在需要激素補充治療的同時亦需要對其血壓進行控制。MoserM等人所進行的一項DRSP 3 mg聯合雌二醇1 mg治療1級高血壓的雙盲對照研究報告, 在對213名婦女進行12周的激素補充治療之后, 其血壓明顯較安慰劑組降低, 同時對兩組患者血鉀進行檢測, 較基礎水平均無明顯增加。同樣一項關于不同劑量DRSP聯合雌二醇治療高血壓的有效性及安全性的雙盲研究報告, DRSP聯合雌二醇對高血壓的效果與DRSP劑量呈正相關關系, 同時該研究還顯示, 所有研究組患者血漿總膽固醇及低密度脂蛋白( low - density lipoprote in,LDL)輕微下降, 甘油三酯無明顯變化, 血鉀較基礎水平無明顯變化。

　　絕經期, 女性體內脂肪開始重新分布, 身體上部與中心的脂肪增加, 身體下部的脂肪減少。同時, 絕經后婦女體重指數亦隨年齡會有明顯增加。與絕經相關的血脂改變無疑會增加發生心血管疾病的危險性, 這些變化約在自然絕經前10年就開始了。一項關于雌二醇1mg分別聯合DRSP 1mg, 2mg及3mg對健康絕經后婦女脂肪組織影響的實驗證實, 雌二醇1 mg 聯合DRSP 2mg與單純使用雌二醇1mg相比不會引起脂肪組織比例的增加。這種低劑量的DRSP聯合雌二醇1mg可以明顯降低中心脂肪指數及中心脂肪指數與外周脂肪指數的比值, 而DRSP3mg則可致血糖及甘油三酯增加而高密度脂蛋白( high- density lipoprote in, HDL)降低。

　　絕經后婦女出現骨折風險增加(尤其是< 60歲者), HRT是預防和治療絕經后骨質疏松的有效辦法, 而且具有成本低和安全性高的優點, 預防過早絕經婦女的骨質丟失時, HRT 已成為一線治療手段。

　　安今益對于預防絕經后骨質疏松的效果亦比較肯定。Christ iansen C所做的一項180 人的前瞻性研究表明, 雌二醇1mg聯合不同劑量DRSP用于激素補充治療均可增加患者的骨密度, 同時血清降鈣素、堿性磷酸酶等提示骨質破壞的標志較基礎水平明顯下降, 起到預防和治療絕經后骨質疏松和骨折的作用。

　　HRT可能會降低發生阿爾茨海默病的風險,但關于安今益預防老年癡呆的的相關臨床研究未見報道。G enazzaniAR 等人的一項動物實驗結果如下, 在切除卵巢的大鼠中, 屈螺酮對中樞神經系統影響表現為內啡肽和神經甾體四氫孕酮(二者均為神經內分泌功能的重要標志物, 其合成及活性受到性激素的調節)的改變。卵巢去勢導致上述兩種標志物在額葉, 旁中央小葉, 海馬及外周血中的表達水平顯著下降。戊酸雌二醇補充治療增加了內啡肽和神經甾體四氫孕酮在上述腦組織及外周血中的表達。DRSP治療使內啡肽在上述腦功能區(除旁中央小葉以外)表達水平明顯恢復, 但對神經甾體四氫孕酮表達無明顯效果。實驗結果提示, 添加了DRSP的雌激素補充治療對內啡肽在表達上有協同作用。

　　生活質量和性功能亦是絕經過渡期治療時考慮的因素, 安今益中的雌激素成分為17b- 雌二醇, 是天然雌激素, 可以明顯減輕陰道干燥等癥狀以改善性生活質量。Schu(rmann R等人的研究結果顯示DRSP聯合雌二醇治療后, 患者緊張、大量出汗、失眠及泌尿生殖道癥狀可得到明顯緩解。同樣B. S. Lee等人的一項小規模臨床研究, 亦證實患者的上述癥狀可明顯緩解。

　　3 不良反應及風險

　　心血管疾病是絕經后婦女患病和死亡的主要原因。HRT曾認為可以降低絕經后婦女心血管事件的發生率, 但WH I的研究結果顯示, 在激素替代治療5年后患者的心血管疾病的風險增加了約25% ,同時血栓栓塞疾病、子宮內膜癌、乳腺癌的風險在治療4年之后都有所增加。這項研究報告的結果讓HRT一度陷入低谷。但近年來對WH I研究結果的分層處理研究報告讓我們對HRT又有了新的認識。“窗口期”的概念逐漸被學者所認同, 即在絕經后的最初10年內進行激素補充治療對心血管可能有保護作用。此外HRT 還可以顯著降低糖尿病的風險,并且通過改善胰島素抵抗狀態, 對其他心血管疾病的風險因素如高血脂和代謝綜合征也有積極作用。A rias- Loza PA 等人動物實驗證實,DRSP對雌二醇的心血管保護作用既無增強也無減弱。推測DRSP對心血管的保護與其抗高血壓的機制有關, DRSP 可以增加內皮一氧化氮合酶 ( endothelium nitricox ide synthase, eNOS)的表達, 從而產生保護作用, 而其他孕激素無此作用。同樣Knuuti等人的一項對于心肌缺血再灌注治療患者聯合激素補充治療(雌二醇聯合DRSP)和安慰劑組對照, 結果提示激素補充治療組效果優于安慰劑組。

　　和HRT相關的嚴重靜脈血栓栓塞風險隨年齡增長而增加( 60歲以前危險性很小)。較晚使用標準劑量HRT的婦女, 冠狀動脈事件風險可能會短暫的輕度增加。卒中風險和年齡有關, 60歲以后使用HRT可能會增加卒中危險。Archer DF 等人的研究報告, 單用雌二醇可以降低患者血漿纖維蛋白原, 而聯合DRSP 1mg、2mg對血漿纖維蛋白原水平無影響, 當聯合DRSP 3 mg時可降低患者血漿纖溶蛋白酶原。

　　子宮內膜不典型增生及惡變是以往HRT 風險的關注焦點之一, 那么DRSP 聯合雌二醇是否會增加子宮內膜病變的風險呢? 在A rcherDF等人的一項隨機對照研究中, 1 147名婦女分別給予雌二醇1 mg或者雌二醇分別聯合DRSP 0.5mg、1 mg、2mg和3mg, 治療7個月和13個月分別測量內膜厚度及取活組織檢查, 結果顯示單純雌二醇治療組的子宮內膜不典型增生的發生率為4.6%, 聯合DRSP 2mg組的為0.7%, 其余組未出現內膜不典型增生病例。

　　子宮內膜厚度在單純雌激素治療組則明顯增厚, 而聯合DRSP組較基礎水平無明顯改變。這與Schu(rmann R等人研究結果相似。另外一項研究結果報道, 雌二醇聯合DRSP治療后內膜厚度則隨DRSP劑量增加而降低, 而子宮內膜不典型增生僅發生在單純雌激素治療組, 發生率為4%。同樣一項來自B. S. Lee等人針對90 名韓國絕經后婦女應用DRSP聯合雌二醇進行HRT 的研究結果亦提示除個別患者出現子宮內膜增厚外并未發生不典型增生的病例。

　　陰道點滴出血是HRT常見的并發癥之一, 但多為突破性出血, 對治療的依從性多無明顯影響。A rcher DF報道, 不同劑量的DRSP聯合雌二醇1mg治療一個周期后多出現陰道點滴出血, 但在后續的治療中發生率逐漸下降, 雌二醇1 mg 聯合DRSP 2mg 組在治療1年后的發生率約為8% , 其結果與Schu(rmann 等人的研究結果相一致。但來自B. S. Lee等人的一項研究結果顯示, 陰道點滴出血從治療8 周后開始下降, 最大出血時間為治療6周時, 平均持續1.8 d, 自研究結束( 16周)時出血持續時間降至0.4~ 1.1 d。 乳房脹痛及頭痛是治療時患者出現的主要不適, 但多個研究報道其發生率低, 癥狀輕, 對治療的依從性無明顯影響。

　　絕經后婦女體重常常增加, 進行激素補充治療后由于雌激素的水鈉潴留等作用常使患者體重進一步加重。Sch rmann R 等人研究結果表明DRSP聯合雌二醇治療組患者體重無明顯變化。A rcherDF等人的大規模隨機對照試驗則報道, 在治療13個周期后DRSP 2 mg及3mg組患者平均體重明顯下降。

　　不同國家的乳腺癌發病率不同, 因此, 現有資料不一定具有普遍性, 且乳腺癌和絕經后應用HRT 的相關程度仍有爭議。關于安今益是否會增加乳腺癌的風險, 目前尚無大規模、長療程的臨床研究報道。同時雌孕激素聯合治療會引起乳房X 片密度的增加, 密度增加不能說明乳腺癌發生的風險增加, 這可能會妨礙乳房X 片的診斷性讀片, 故關于安今益與乳腺癌的相關性仍需有關的實驗來證實。

　　4 總結

　　綜上所述, 安今益獨有的孕激素成分給HRT 帶來了新的益處, 使其成為連續聯合補充治療的首選用藥, 但其長期應用的安全性仍需要大規模、長療程的研究來證實, 所以目前大多數學者主張每使用HRT半年至1年后, 再次對婦女的全部狀況評估,并記錄HRT的效果和不良風險, 再次權衡利弊, 決定續用或停用HRT。總之, 應強調每年評估利弊,不斷總結國人應用安今益的特點, 揚長避短, 為其進行安全、有效的激素補充治療提供科學的依據。

　　參考文獻：張文韜,楊永秀.安今益用于絕經后婦女的激素補充治療[J].中國計劃生育和婦產科,2011,03(1):73-76.DOI:10.3969/j.issn.1674-4020.2011.01.021

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