聚乙二醇4000 治療成人功能性便秘療效及安全性評價

　　功能性便秘是慢性便秘很常見的病因, 北京地區的流行病學調查資料表明成人慢性便秘患病率為6 .07 %[ 1] 。目前治療便秘的藥物種類多, 新近的研究表明滲透性輕瀉藥聚乙二醇(PEG)4000 對成人慢性功能性便秘具有明顯的療效[。為了進一步比較PEG 4000 和乳果糖治療成人功能性便秘的療效特點和安全性, 我們進行了該項多中心隨機對照臨床研究, 現將結果報道如下。

　　材料和方法：

　　1 　病例選擇：

　　1 .1 　入選標準　年齡20 ～ 70 歲門診患者, 性別不限;便秘6 個月以上, 且符合以下條件:① 1 周內自發的(即不用瀉藥的)排便數次≤2 次。② 至少有1 4 的時間排便不暢和 或排出硬質糞便和 或排便困難、費力。③ 近1 年內曾做過結腸鏡或鋇灌腸檢查, 除外大腸器質性病變。④ 近1 月內糞常規和隱血試驗無異常。所有受試者均自愿簽署書面同意書。

　　1 .2 　排除標準　凡在研究期間有可能服用影響腸動力藥物者、便秘型腸易激綜合征、有明顯心肺和內分泌疾病以及肝腎功能明顯減退者、結締組織疾病和神經系統疾病、嚴重的心理障礙者以及孕婦或哺乳期婦女均不能參加本試驗。

　　2 　方法2 .1 　試驗方法和分組　本實驗為多中心、隨機分組、平行對照試驗。采用皖南醫學院孫瑞元等編寫的軟件制作隨機分組編碼表, 將入選的186 例患者分為PEG 4000 試驗組(n =92)和乳果糖對照組(n =94)。19 例患者未完成2 周治療被視為中途退出, 其中試驗組7 例, 對照組12 例, 二組中途退出率分別為7 .6 % 和12 .8 %。2 組患者年齡、性別比例、體重、便秘病程、入組前大便性狀分型、既往使用通便藥情況等資料經統計學處理, 均無差別(詳細資料從略)。入組前二組患者有腹脹、腹痛、排便困難、食欲不振等便秘伴隨癥狀分別為44.6 %, 19 .6 %, 53 .3 %,25 %和52 .1 %, 29 .8 %, 53 .2 %, 26 .6 %, 組間比較均無顯著性差異。

　　2 .2 　給藥方法和療程　試驗組服用PEG 4000[ 商品名:福松, Forlax? , 博福-益普生(天津)制藥有限公司, 批號:J17CGG] , 每次10g(1 袋), 以一杯水化服, bid ;對照組服用乳果糖(商品名:杜秘克,Duphalac? , 蘇威杜法制藥廠, 批號:300865), 每次15mL(1袋), bid 。試驗用藥均在早餐、晚餐后服用。療程為4 周, 如患者用藥后癥狀緩解和 或患者不愿繼續服藥, 可在用藥2 周后結束試驗。試驗期間不能同時服用其他通便藥。

　　2 .3 　觀察指標　記錄每日的有效排便次數, 根據Bristol 大便性狀圖譜記錄大便性狀(Bristol 大便性狀分型:1 型為分離的硬團, 2 型為團塊狀, 3 型為干裂的香腸狀, 4 型為柔軟的香腸狀, 5 型為軟的團塊,6 型為泥漿狀, 7 型為水樣便。其中1 , 2 , 3 型為異常, 4 , 5 型為正常);記錄腹痛、腹脹、排便困難、食欲不振等便秘伴隨癥狀。

　　2 .4 　療效評估　分別在服藥2 和4 周末進行療效評估。評估標準為:顯效為治療后大便次數及性狀均恢復正常;良效為治療后大便性狀及次數二者之一恢復正常;有效為治療后大便性狀及次數均未恢復正常, 但較前有所改善;無效為治療后大便次數及性狀二者均無改善。總有效率=顯效率+良效率。

　　便秘伴隨癥狀的改善由緩解率表示, 緩解率是指便秘伴隨癥狀評分在治療2 和4 周末較治療前減低的患者數與治療前有此癥狀的患者數之比。

　　2 .5 　患者對藥物接受程度的評估　患者完成4 周的臨床觀察后, 繼續為患者提供1 周的藥物, 由患者選擇愿意使用原來的治療藥物, 還是愿意換用另一2 .6 　不良事件　詳細記錄患者用藥過程中出現的任何不良事件, 并按照國家GCP 指導原則對不良事件進行評價。

　　2 .7 　數據統計分析　用SPSS 10 .0 for w indow s 對數據作統計分析。計量資料比較用非配對t 檢驗或秩和檢驗;計數資料比較用χ2 檢驗。患者因為療效差或療效滿意而不愿繼續服藥或不良事件等原因中途退出試驗, 其療效和不良事件納入研究結束后的總體分析中(ITT)。

　　結果1 　療效比較：

　　1 .1 　排便次數的變化　2 組患者的平均每日排便次數在治療的第1 周逐日增加。試驗組到用藥后d7 ～ d8 時,接近每天規律排便1 次, 在此后3 周的治療中, 大便次數保持在接近每日1 次,2 .2 　大便性狀的變化　治療2 周后, 試驗組大便性狀恢復正常者為72 .8 %, 對照組為50 .6 %(P <0 .01)。4 周治療結束時, 試驗組82 .6 %患者大便性狀保持正常, 對照組為60 .0 %(P <0 .01)。2 組患者治療期間大便分型平均計分分別為試驗組4 .02±0 .34 , 對照組3 .58 ±0 .16(P <0 .01)。

　　2 .3 　便秘伴隨癥狀改善情況的比較　治療2 周試驗組患者腹脹、腹痛、排便困難、食欲不振4 項癥狀緩解率分別為68 .3 %, 88 .2 %, 85 .7 %和65 .2 %, 對照組分別為50 .0 %, 78 .6 %, 48 .9 %和52 .2 %, 經χ2 檢驗, 試驗組排便困難的緩解率明顯高于對照組(P <0 .01)。治療4 周試驗組患者腹脹、腹痛、排便困難、食欲不振4 項癥狀緩解率分別為74 .1 %, 90 .9 %。

　　討論

　　功能性便秘的治療是臨床上最具普遍性的問題之一。目前用于治療便秘的藥物可分為刺激性瀉劑、容積性瀉劑、滲透性瀉劑和潤滑性瀉劑等。刺激性瀉劑(如酚酞)的作用機制是刺激腸道的肌肉和神經, 作用強、迅速, 但長期使用會損害腸壁的神經, 并可導致結腸黑變病。容積性瀉劑靠增加糞便容量、軟化糞便起作用, 由此帶來的腹脹常使患者難以忍受。以石蠟油、甘油為代表的潤滑性瀉劑口感較差、作用弱, 長期使用可導致脂溶性維生素的吸收障礙。

　　因此, 在功能性便秘的治療中, 滲透性瀉劑逐漸受到重視。

　　乳果糖是一種常用的滲透性緩瀉劑, 為人工合成的雙糖, 在小腸不吸收, 被結腸內細菌分解為小分子有機酸, 從而發揮緩瀉作用, 由于其具有酸化糞便的作用, 也常用于肝性腦病患者的治療。PEG 是一種長鏈高分子聚合物, 相對分子質量超過3 000 則不能在腸道吸收, 腸道內缺乏降解PEG 的酶類, 它也不被腸道內細菌分解, 口服后可借分子中氫鍵作用固定水分子, 使便秘患者腸道內糞便液體增多, 糞便軟化, 易于排出, 但大便量無明顯增加, 屬滲透性緩瀉劑。PEG 的這種緩瀉作用并不影響結腸的轉運時間和左半結腸的動力[ 4] 。國內外對照性臨床研究表明, PEG4000 對慢性功能性便秘患者的排便次數、大便性狀有明顯改善作用, 其作用優于乳果糖和歐車前親水膠體 。

　　我們的研究還發現, PEG 4000 和乳果糖在改善便秘患者排便次數和大便性狀的同時, 能有效緩解患者腹脹、腹痛、排便困難、食欲不振等便秘的伴隨癥狀, PEG 4000 在用藥2 周時對排便困難的緩解率優于乳果糖(85 .7 %比48 .9 %)。此外, 部分患者在進入本研究前經全胃腸通過時間測定證實其便秘為出口阻滯型或慢通過與出口阻滯并存的混合型便秘, PEG 4000 對出口阻滯型便秘患者也顯示出較好的療效(6 6), 推測可能與大便軟化后易于排出有關。本研究顯示PEG 4000 和乳果糖均具有較好的安全性。PEG 在國外用于功能性便秘的治療已多年, 文獻報道長期使用(6 個月)療效穩定、患者耐受性好、安全 , 其不影響脂溶性維生素的吸收。近來也有PEG 治療兒童慢性功能性便秘的臨床資料發表 。本研究所使用PEG 4000 為袋裝粉劑, 水果味,98 .2 %患者在4 周的觀察用藥結束后仍愿意繼續使用該藥說明其具有較好的接受性。（參考文獻：方秀才, 柯美云，聚乙二醇4000 治療成人功能性便秘療效及安全性評價，中國新藥雜志2002 年第11 卷第6 期）

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