賈繼東、成軍、繆曉輝-乙肝轉陰,一個美好卻難以實現的

　　生活實例：

　　一位中學教師，在一次體檢中發現乙肝病毒五項指標(俗稱“兩對半”)中有三項陽性。見此結果，他寢食不安，因為有人告訴他，陽性意味著患上了乙肝。于是他二話不說便匆匆加入了“陽轉陰”的行列，輾轉數家醫院尋求轉陰妙方。半年后一檢查，這三項指標仍是陽性，于是專程上北京診治。北京的肝病專家一看檢驗報告，三項全是抗體，而抗體陽性說明他曾有過乙肝病毒感染，但現在已完全恢復正常。既然沒有乙肝，自然是用不著治療

　　還有很多這樣的要求轉陰的就診者，他們除了乙肝病毒表面抗原HBsAg )等陽性外，肝功能正常，人也沒有感到不適。這些人大多已跑了很多的醫院，吃了不少的“轉陰藥“，手中的化驗單有厚厚的一摞。為了轉陰，他們從外地千里迢迢趕到北京、上海、廣州等著名醫院，望著京城、大都會的肝病專家們“妙手回春”“藥到病除”。當專家說這種情況不需治療，只需隨訪，即每半年檢查一次、動態觀察時，很多人不理解，他們甚至會責怪醫生：“你這話是什么意思?哪有有病不治的?”

　　>> 對“轉陰”為何這般渴望

　　成軍(中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會副主任委員，北京地壇醫院教授、主任醫師、博士生導師)：上面的例子，我們幾乎天天都會碰到。即使是我們接觸到的、的確需要治療的患者中，問的最多的一句話便是“有沒有轉陰的特效藥?”一個尊重科學、實事求是的醫師的答案往往令他失望。醫師說的是大實話，但很多人就是聽不進去。正規醫院外就是大大小小、形形色色的醫院，投其所好的“轉陰”藥物比比皆是。于是，他們離開正規醫院，出門買份報紙或接過醫院門口免費贈送的小報，那上面白紙黑字，聲稱“有乙肝轉陰特效藥”的各種診所五花八門、應有盡有。在乙肝轉陰神話的蒙蔽下，每天都有不計其數的乙肝患者將自己辛辛苦苦賺來的錢，或砸鍋賣鐵、東拼西湊來的錢送到黑心診所黑心醫師的腰包里。這就是我們面對的現實。

　　慢性乙肝患者因為不僅要面對身體的病痛，而且還因乙肝有一定的傳染性會受到種種歧視，所以要面對很大的社會和心理壓力。為了快點甩掉乙肝的帽子，治療的愿望都非常迫切。但由于目前慢性乙肝的治療總體水平不高，離患者的要求有一定距離，這就為制造“乙肝轉陰”陷阱創造了條件。

　　在我國，僅HBsAg陽性者就約占總人口的10%，現有慢性乙肝患者約3000萬人。擁有這么一個龐大的所謂有陽性指標的群體，一些游醫和不法廠商立即看到了“無限商機”。因此，我們經常會看到一些不切實際、甚至是夸大其詞的治療乙肝的廣告，落腳點都放在“轉陰“兩字上，誤導人們片面地把眼光盯在乙肝病毒指標轉陰上。這些具有欺騙性的廣告語言，給患者帶來很大的迷惑。于是，很多人在’‘陽轉陰”的征程上孜孜以求，花了錢財卻未收到效果。

　　得了乙肝是不幸的。從入托到升學，從升學到就業，再到婚戀生育、出國深造，乙肝患者面臨的壓力可以說是終身的。因此，我們對“轉陰“有著強烈渴望的患者可以理解。但患者更需要的是理智，了解一個真實的乙肝治療現狀，則有利于保持清醒的頭腦及乙肝的治康復。

　　繆曉輝(第二軍醫大學附屬長征醫院主任醫師、教授、博士生導師)：

　　我國慢性乙肝患者人數眾多，堪稱世界之最。盡管上個世紀末在全國開始實行新生兒乙肝疫苗常規免疫接種之后，兒童乙肝病毒感染率和患病率均明顯下降，但是我國患慢性乙肝患者的基數還是很大，尤其是20世紀60年代以后出生、目前年齡在40歲左右的人群，正壯年時期，是家庭的支柱、單位的骨干、社會的中堅力量，而這類人群的患病比例最高，也最希望得到有效的治療，從而能夠在各自的勞動中為人類和社會做出貢獻的同時，實現自己的理想和奮斗目標。然而，病魔纏身，難免力不從心，于是四處尋醫，希望還自己一個健康的身體。遺憾的是，不少患者由于缺乏對慢性乙肝本質的認識，同時醫療市場的確存在良莠不齊的各種醫療行為，甚至有誤導患者的現象，結果在承受了巨大的經濟負擔之后，并沒有獲得滿意的結果。

　　“轉陰”受到如此追捧，一方面是有認識上的錯誤，這主要是由于醫師的相關知識沒有及時更新所造成的，但更為嚴重的是目前某些別有用心者的不實宣傳，他們就是希望通過誤導患者以達到自己的目的。我曾讀到一份藥物宣傳冊，前言部分洋洋灑灑，大批特批當前抗病毒治療上的偽科學問題，然后開始介紹自己的產品了，其中有一組數據引起我注意：該能使HBsAg的轉陰率達到60%。看到這里，我毫不客氣地扔掉了那份宣傳冊，告訴他們可以憑這“如此輝煌的成就”去申報“諾貝爾獎”了。在目前，能使HBsAg轉陰率超過6%的藥物也不存在，60%這個數字簡直是天方夜譚，純粹偽造。舉這個例子的目的是要提醒廣大讀者，不要輕信街頭巷尾、馬路邊上的非法廣告的內容，不要輕信所謂轉陰特效藥物的宣傳.而且對非醫學學術性報刊雜志上所推廣的藥物也要善于鑒別。

　　>> 乙肝轉陰怎么看

　　賈繼東(中華醫學會肝病學會副主任委員，首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心主任醫師、教授、傅士生導師)：從字面來理解，所謂“轉陰”就是原來陽性的指標變為陰性。例如，尿中原來有大量蛋白(即尿蛋白陽性)，經過治療尿中的蛋白減少而檢測不到了，就稱為尿蛋白轉陰。我們這兒談的“轉陰”主要是乙肝病毒指標的由陽性變為陰性的問題。

　　在理解“轉陰“之前，首先讓我們了解一下有關乙肝病毒血清指標的知識。人體感染了乙肝病毒之后，血清中會出現乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒e抗原(HBeAg)和核心抗體(HBcAb)，也就是說這些指標呈陽性。如果患者是成人而且是急性感染，經

　　過一段時間之后大部分人血液中的HBsAg、HBeAg會消失，也就是轉陰。但是如果是慢性感染(持續6個月以上)，這些指標會在血液中持續存在，也就是持續陽性。如果HBsAg, HBeAg和HBcAb均陽性俗稱“大三陽’‘，這樣的人血液中的乙肝病毒脫氧核糖核酸(簡稱為乙肝病毒DNA，英文簡寫為HBV DNA陽性。如果HBsAg, HBeAb和HBcAb均陽性則俗稱“小三陽”，其中有的人HBV DNA陰性，病情較為穩定;有的人HBV DNA陽性，則病情有可能繼續進展。

　　從醫學的角度來說，對于慢性乙肝的最理想治療目標當然是上述血液中的病毒指標全部轉陰，但是，到目前為止，國際和國內醫學界尚沒有能夠達到這一目標的有效方法。目前亞太地區、歐洲及美國肝病學會有關慢性乙肝的診療指南中都把治療目標定為：持續抑制病毒復制，減輕肝臟炎癥壞死從而延緩和阻斷肝硬化和肝癌的發生。

　　成軍：乙肝的病毒標志一共可以分成三類：乙肝病毒的抗原、乙肝病毒的抗體和乙肝病毒的核酸。乙肝病毒的抗原和乙肝病毒的核酸都是乙肝病毒的成分，如果查到了這些標記物陽性，說明體內有病毒。但是，乙肝病毒的抗體，其意義有很大的差別，乙肝病毒感染并恢復以后，相當一部分人會產生抗體，持續幾十年。所以，如果只是抗體陽性，乙肝病毒的抗原和HBV DNA都是陰性，只能說明是既往感染，目前體內沒有病毒。這就是前面列舉的實例中，那位中學教師根本無需治療的原因。如果了解了這一點，有些別有用心的“虛假廣告”如宣稱“全部轉陰”就不攻自破了。

　　繆曉輝：慢性乙肝是一個感染性疾病，病原體是乙型肝炎病毒。既然有病毒，那么通過抗病毒治療達到消除體內存在的病毒是最理想的結果。也就是說，抗病毒治療屬于“治本“。但是，一方面目前所有抗病毒藥物都不可能達到100%的療效，長期療效最高也不過40%左右;另一方面，不是所有患者都能夠承受抗病毒藥物的高額費用。而患者有癥狀時就需要治療，這時醫生會開出各種各樣的“保肝“藥物，以緩解諸如乏力、胃口不好、低熱、失眠、甚至黃疽等癥狀，這些都屬于對癥治療，是“治標”，對“轉陰”不會產生任何影響。

　　>> 轉陰需要分層次

　　繆曉輝：在乙肝病毒的一系列指標中，HBV DNA轉陰，相對來講最容易。先簡要說明一下基因的概念。任何一個生物體都離不開基因，生物的種類，各種形態，功能，包括思維等都與基因密切相關。一個生物有一個基因組，一個基因組有許多基因，每個基因又有各自的功能。基因不是器官，它看不見、摸不著，但是在實驗室里，科學家們卻能夠把生物的基因，或者基因的一個片斷提取出來，并且可以擴增很多，這時候我們就可以看得見了。乙肝病毒的基因組(HBV DNA)呈環狀，并不長。這個不長的基因組是由4個基因組成的，這4個基因又分別“生產”(醫學上叫“表達”)不同的“產品”，都是病毒生存所需的。由于病毒太小，我們無法常規地從血液或其他體液里分離和培養病毒，但是我們可以通過檢測病毒的HBV DNA來判斷病毒是否存在，并且還能對它進行定量。說到這里，讀者就可以明白，HBV DNA在，病毒就在，HBV DNA消失，病毒基本上可以認為是消失了，也就是“轉陰”了。一般地說，使用抗病毒藥物之后，HBV DNA含量下降和轉陰速度最快，有些人一經治療，一周內HBV DNA含量就明顯下降，數周至數月就可以轉陰，這當然是一個理想的結果。

　　但是，還有三種情況要提醒讀者：第一，“最好”的抗病毒藥物也不可能使所有患者的HBV DNA轉陰;第二，血液里HBV DNA轉陰并不等于體內病毒完全消失，有可能在肝臟或其他組織里“窩藏”著病毒，這也是乙肝患者抗病毒治療需要一定時間的重要原因，也就是說，盡管HBV DNA已經轉陰，但還必須繼續治療一段時間，否則就會“死灰復燃”，成為疾病復發的根源;第三，有的抗病毒藥物治療后會使少數患者體內的病毒出現變異，這時，盡管藥物還在使用中，但是基因檢測卻發現原來已經下降了的HBV DNA含量又升高了，轉陰的又變成陽性了，這時就需要考慮換藥治療。

　　成軍：HBV DNA檢查結果陰性有兩種解釋：一是徹底沒了;二是還有一點兒，只是目前的檢測方法不夠敏感，檢測不到而已。后者是真實情況，也就是說，HBV DNA轉陰并不代表乙肝病毒被干凈、徹底地清除了，但病毒量的確是大大下降了。這就是HBV DNA轉陰后還會復發的原因。至于人們最期待的HBsAg轉陰為什么這么困難，是因為沒有相應的特效藥。歸根到底是醫學科學對乙肝的發病機制還不甚了解，這就制約了有效藥物的研發。

　　目前臨床上抗病毒治療的療效考核指標，與患者的所謂的“轉陰“的指標顯然存在著很大的差距。之所以造成目前醫師采用的考核體系和患者的期望值之間存在這樣的大的差異，也說明了目前乙肝抗病毒治療存在的困難和無奈。其實，這是大部分疾病治療的普遍的狀態，并不只有乙肝難治。試想一下，高血壓、糖尿病能徹底治愈嗎?是否找一位名醫、找一種名藥，就可以藥到病除?顯然不是。這里有一個心態問題。由于乙肝具有傳染性，社會上又存在著對乙肝患者甚至乙肝病毒攜帶者的種種偏見，促使他們對治愈的要求越來越強烈。乙肝患者要像高血壓、糖尿病患者那樣，強調長期治療，通過治療，最大程度地降低疾病給患者帶來的痛苦和負面影響，而不必苦苦地追求轉陰，因為目前這尚是一個不切實際的目標。

　　賈繼東：HBsAg轉陰是最理想的目標，但即使給予目前最有效的治療，HBsAg的轉陰率也只有不到10%。因為抗病毒藥物特別是核苷類似物可以直接抑制病毒復制，但并不能直接抑制病毒蛋白(包括HBsAg和HBeAg )的產生，所以其轉陰很難。此外，存在于肝細胞核

　　內的HBV cccDNA(共價閉合環狀DNA)很難消除，而這種cccDNA是乙肝病毒復制的模板;只要有少量的病毒模板存在，它就像禍根一樣，促使病毒源源不斷地產生、綿綿延延地存在下去。鑒于病毒很難真正從肝臟或人體清除，有人便把HBsAg轉陰比喻為遠大理想，目標非常美好，但短期內無法實現。應當說明的是，有的人HBsAg和HBeAb陽性，但HBV DNA陰性，轉氨酶也正常.長期隨訪多年均穩定，未經任何治療最后HBsAg轉陰，正可謂“有心栽花花不活，無心插柳柳成蔭”，不過這樣的幸運者實在是個別人，是可遇而不可求的事。

　　顯然，我們必須退而求其次，希望經過有效的抗病毒治療把HBV，DNA轉陰(每毫升血液中低于1000拷貝)，HBeAg轉陰、HBeAb轉陽。如果患者的丙氨酸轉氨酶(ALT)較高，經過干擾素或核苷類似物治療有30%-40%的患者可以達到這一目標，可比喻為達到“小康水平”。因為一旦達到這一目標，病情一般能長期保持穩定。

　　然而，許多患者經過正規的抗病毒治療血液中的HBV DNA可以轉陰(低于每毫升1000拷貝)，但HBsAg , HBeAg仍然陽性，而且一旦停止治療，HBV DNA又重新變為陽性。我們設想，將來抗病毒藥物特別是應用方便的口服抗病毒藥物逐漸增多，如果患者能長期抗病毒治療(數種藥物交替應用數年或更長時間)，在不停藥的情況下保持HBVDNA陰性，也有可能使病情穩定，可謂之達到“溫飽水平”。

　　從以上的敘述中可以看出，乙肝患者不能簡單追求所謂“轉陰“，而應根據個人的具體情況，采取科學合理的治療手段達到具體某一指標的轉陰。一般來說，HBV DNA轉陰最容易做到，可作為最基本的目標;HBeAg轉陰在部分患者身上能夠實現，應力爭達到：HBsAg最難達到，目前來說不要過分強求。

　　>> 乙肝治療的理想境界

　　最理想的抗病毒治療結果有五種衡量的標準：第一，癥狀完全消失;第二，轉氨酶正常，其他肝臟生化指標也恢復正常;第三，乙肝病毒基因(HBV DNA)轉陰;第四，乙肝病毒e抗原(HBeAg)轉陰，并出現抗HBe：第五，肝臟組織病理學檢查炎癥減輕或消失，包括肝臟中病毒消失(轉陰)。

　　事實上，目前在臨床上很難使患者用藥后完全獲得上述五個理想結果。

　　目前在臨床上抗病毒治療的療效判定主要是綜合的指標：

　　病毒學指標方面，由于HBsAg陰轉的比率太低，因此一般不將HBsAg陰轉作為目前考核抗病毒療效的一個指標。臨床研究結果表明，HBeAg陰轉、抗HBe陽轉的所謂e抗原血清學轉換是考核的指標之一。目前由于核苷類似物的廣泛應用，HBV DNA的陰轉是一項常用的指標。血清中的丙氨酸轉氨酶(ALT)是反映肝臟損傷的一項敏感指標，ALT的正常化也是目前廣為采用的指標之一。除了上述的病毒學指標、生物化學指標之外，如果進行肝組織的活檢檢查，肝臟炎癥和肝纖維化的分期、分級半定量評分系統也是常用的指標之一。

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