肝龍膠囊-----全球第一個(gè)抗乙肝昆蟲(chóng)類藥物,治療慢性乙型肝炎的二類新藥

概述

    “肝龍膠囊”是一種治療慢性乙型肝炎的二類新藥(中藥)。其有效成分是利用地球上最古老，生命力最強(qiáng)，最能適應(yīng)環(huán)境變化的昆蟲(chóng)類藥材一一美洲大蠊通過(guò)提取、分離出的一種對(duì)慢性乙型肝炎病毒有明顯活性的粘糖氨酸(暫名)精制而成。它的研究受到社會(huì)和媒體的廣泛關(guān)注，也得到了省和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門的重視，被列為保密評(píng)審品種。該項(xiàng)目從上世紀(jì)80年代投入研制，于2002年完成，并由我公司按二類新藥(中藥)上報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，于2005年3月獲得新藥證書及生產(chǎn)批件，這是中國(guó)第一個(gè)獲得SFDA批準(zhǔn)的昆蟲(chóng)類治療慢性乙型肝病的二類中藥新藥。通過(guò)1：1的隨機(jī)雙盲雙模擬的Ⅱ期臨床和3：1的擴(kuò)大開(kāi)放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究證明：肝龍膠囊對(duì)慢性乙型肝炎的總有效率為84.2%，慢性乙型肝炎HBeAg陰轉(zhuǎn)率是31.9%，慢性乙型肝炎HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率33.3%；治療時(shí)間6-12個(gè)月。是國(guó)內(nèi)目前治療慢性乙型肝炎前景較好的天然藥物。

 

 

肝龍膠囊的功能主治

[藥品名稱]  品名：肝龍膠囊
[漢語(yǔ)拼音]  Ganlong Jiaonang
[成    份]  美洲大蠊提取物
[性    狀]  本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃棕色至棕褐色的粉未；氣微腥，味微苦。
[藥理作用]  臨床前藥理試驗(yàn)表明，本品可抑制DHBV感染鴨血清DHBV-DNA的復(fù)制，可降低人乙型肝炎病毒感染的樹(shù)鼩谷丙轉(zhuǎn)胺酶的活性，提高HbeAg的轉(zhuǎn)陰率，且對(duì)其肝實(shí)質(zhì)性損害有一定的恢復(fù)能力；體外2215細(xì)胞內(nèi)HBeAg的分泌有抑制作用；可增加小鼠血清溶酶活性和Con-A誘導(dǎo)的小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖；對(duì)D-半乳糖所致的小鼠急性肝損傷和CCI4所致的大鼠慢性肝損傷均有一定的保護(hù)作用。
[功能主治]疏肝理脾，活血解毒。主治脅痛肝郁脾虛兼瘀血證，癥見(jiàn)脅肋脹痛或刺痛，惡心噯氣，神疲乏力、食欲不振、食后腹脹、大便溏，舌色淡或紫，脈象細(xì)澀或脈弦等。用于慢性乙型肝炎見(jiàn)上述癥狀者。
[用法用量]  口服，一次2粒，一日2次。
[不良反應(yīng)]  臨床研究中個(gè)別患者出現(xiàn)輕度惡心癥狀，持續(xù)3-5天自行緩解，與本品的關(guān)系尚不確定。
[注    意]  尚無(wú)孕婦、兒童、老人等特殊人群研究資料。
[規(guī)    格]  每粒粒重0.3g，含美洲大蠊提取物0.15g。
[貯    藏]  密封，置干燥處。
[包    裝]  每板12粒，雙鋁包裝，每盒1板；
            每板12粒，雙鋁包裝，每盒2板。
[有 效 期]  暫定1.5年。
[批準(zhǔn)文號(hào)]  國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20050113
[生產(chǎn)企業(yè)]  昆明賽諾制藥有限公司

 

肝龍膠囊的藥理作用

 

一.肝龍的一般藥理研究結(jié)果

   臨床用高劑量的“肝龍”給小鼠，家兔，恒河猴灌胃，證明上述劑量的“肝龍”對(duì)動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)均無(wú)明顯影響。

 

二.抗病毒作用

 

體內(nèi)作用

 

1.1  中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所病毒室用“肝龍”對(duì)鴨乙型肝炎病毒感染雛鴨進(jìn)行治療試驗(yàn)，結(jié)果顯示“肝龍”可明顯抑制DHBV感染鴨血清DHBV-DNA的復(fù)制，并且作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

 

1.2  大理醫(yī)學(xué)院新藥研究室用人乙型肝炎病毒感染樹(shù)鼩實(shí)驗(yàn)，用西藥無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷及中藥乙肝解毒膠囊作陽(yáng)性對(duì)照，結(jié)果證明“肝龍”組能明顯降低SGPT活性值，提高HbeAg陰轉(zhuǎn)百分率。病理檢驗(yàn)結(jié)果，“肝龍”對(duì)肝裨性損害的恢復(fù)能力比較明顯。

 

體外作用

    中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所病毒室研究結(jié)果表明：“肝龍”在乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)染人肝細(xì)胞的2215細(xì)胞內(nèi)對(duì)HBeAg的分
    泌有明顯抑制作用，而目前的有效藥物對(duì)HBeAg表達(dá)在30%左右。

 

三.免疫調(diào)節(jié)作用

 

    中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所用ICR小鼠灌胃給藥，測(cè)定其血清溶菌酶活性及ConA誘導(dǎo)小鼠脾淋巴細(xì)胞增值作用，結(jié)果表明：“肝龍”有明顯的免疫增強(qiáng)作用。

法國(guó)“免疫遺傳和腫瘤研究所”用化學(xué)發(fā)光法（cL）測(cè)定“肝龍”對(duì)吞噬作用所觸發(fā)復(fù)膜細(xì)胞（pc）氧化爆發(fā)效應(yīng)的結(jié)果表明，“肝龍”給小鼠腹腔注射或口服均能顯著提高巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞殺傷外侵細(xì)胞的功能，故“肝龍”具有免疫調(diào)節(jié)功能。

大理學(xué)院藥理藥理室用豚鼠皮膚遲發(fā)反應(yīng)，小鼠胸腺脾臟稱重，小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞等三種不同方法，均證實(shí)“肝龍”有增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫作用。

 

四.保肝作用

 

    大理醫(yī)學(xué)院藥理教研室用CC14所致小白鼠損傷模型進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明：“肝龍”均能對(duì)抗CC14損害引起的SGPT值升高，某些小
    鼠受損肝臟有明顯再生加快現(xiàn)象。

 

肝龍的毒理研究結(jié)果

 

    急性毒性試驗(yàn)結(jié)果小鼠灌胃的LD50無(wú)法求得，其最大耐受劑量為30.0g/kg，而臨床人用的最大劑量為40mg/kg/日，二者相差750倍。試驗(yàn)結(jié)果表明，“肝龍”無(wú)論一次大劑量給藥或長(zhǎng)期大劑量給藥，均未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)

 

肝龍的臨床療效

 

    I期臨床研究結(jié)果：根據(jù)《新藥審批辦法》關(guān)于新藥(中藥)臨床研究的技術(shù)要求中I期臨床試驗(yàn)的規(guī)定，對(duì)自愿受試對(duì)象進(jìn)行了I期臨床研究。試驗(yàn)結(jié)果表明，受試前，給藥結(jié)束，受試者各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)均屬正常值范圍內(nèi)。未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用和不良反應(yīng)。

    II期臨床研究結(jié)果：由湖南省中醫(yī)藥研究院、北京大學(xué)人民醫(yī)院等多中心肝龍治療慢性乙型肝炎II III期臨床研究結(jié)果表明，肝龍有明顯的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用，并無(wú)任何副作用。對(duì)慢性乙肝患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)率為31.9％、HBV—DNA陰轉(zhuǎn)率為33.3％，能顯著改善脅肋疼痛、腹脹、惡心暖氣、食欲不振、便溏、肝脾腫大。

    肝龍膠囊TBiL，ALT、AST影響治療前后差異性非常顯著，提示肝龍膠囊對(duì)肝功能各指標(biāo)有較好療效。肝龍膠囊對(duì)脅肋疼痛、腹脹、惡心暖氣、食欲不振、便溏、肝脾腫大治療前后比較差異有顯著性，肝龍膠囊能改善脅肋疼痛、腹脹、惡心暖氣、食欲不振、便溏、肝脾腫大；提示肝龍膠囊脅肋疼痛療效有優(yōu)于對(duì)照組。

    在臨床觀察期間，肝龍膠囊未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)無(wú)異常改變，提示該藥服用安全。

    臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：肝龍膠囊對(duì)脅肋疼痛、腹脹、惡心暖氣、食欲不振等均有明顯改善作用(p<0.01或0.05)，且在改善脅肋疼痛、腹脹、惡心暖氣、食欲不振等方面優(yōu)干對(duì)照組，表明該藥疏肝健脾，活血化瘀功效確切。

 

典型病例

 

    患者李振全，男性，56歲，住院號(hào)998104，患者有慢性乙型肝炎病史4年，肝功能反復(fù)異常。于1999年9月13日因脅痛、腹脹、惡心一月余擬診“慢性乙肝”住院治療，入院查體：神清、鞏膜無(wú)黃染，心肺(-)全腹軟，肋下肝脾未及，雙下肢無(wú)水腫，入院查肝功能：ALT：1421U／L、AST：1051U／L、A：45g／L，HBV-M：HBsAg、HBeAg、HBcAb、HBV-DNA陽(yáng)性，確診為慢性乙型肝炎(中度)。予肝龍膠囊(I)治療，兩月后復(fù)查肝功能：ALT：531U／L、AST：481U／L，患者癥狀明顯改善，出院繼服肝龍膠囊(I)治療四個(gè)月，復(fù)查肝功能ALT：461U／L、AST：361U／L，均已正常，復(fù)查HBV-M：HBeAg、HBV-DNA己轉(zhuǎn)陰，除偶有腹脹外，余癥均消失，療效顯著。隨訪三個(gè)月時(shí)復(fù)查肝功能：ALT：391U／L、AST：281U／L，復(fù)查HBV-M：HBeAg、HBV-DNA陰性，患者無(wú)任何不適主訴。
(臨床試驗(yàn)單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理基地)

 

    張××，女，20歲，學(xué)生，住云南理工大學(xué)，腹脹，納差，乏力4年余。1999年10月來(lái)院就診，癥見(jiàn)：脅肋疼痛、腹脹、食欲不振、便溏。肝功能檢查：ALT218u／L、ASTl92u／L膽紅素22.7μmol／L，A45g／L、G42G／L。乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、抗-HBC(+)，HBV-DNA(+)，凝血酶原活動(dòng)度72％，B超示：肝右葉斜徑11．2cm，脾厚3．9 cm。診斷為慢性乙型肝炎。給予肝龍膠囊(9001)+肝龍膠囊(9904)，治療六個(gè)月后，脅肋疼痛和便溏消失，余無(wú)不適，肝功能檢查：ALT21u兒、AST33u／L膽紅素7μmol／L，A44g／L、G31 g／L。乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(-)、HBeAg(-)、抗-HBC(+) HBsAb(+)、HBeAb(-)，HBV-DNA(-)，凝血酶原活動(dòng)度75.1％；B超示：肝右葉斜徑10.3cm，脾厚3.7cm 。1年后隨訪無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，ALT30u／L、AST22u／L，膽紅素10.81μmol／L，A42g／L、G27g／L；乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(-)、HBeAg(-)、抗-HBC(+)、HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBV-DNA(-)，凝血酶原活動(dòng)度78.4％，B超示：肝右葉斜徑12.4cm，脾厚3.6cm。 (臨床試驗(yàn)單位：昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)

 

    張××，女，49歲，干部，北京人。8年前體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，當(dāng)時(shí)肝功能正常。4年前間斷肝功異常，肝功能檢查：ALT31u／L、AST47u／L、膽紅素19.8mol／L，A、G均正常。乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(+)、抗-HBs(-)、HBeAg(+)、抗-HBe(-)、抗-HBc(+)、，HBV-DNA(+)，B超示：肝臟彌漫性損害，膽囊結(jié)石。診斷為慢性乙型肝炎。給予肝龍膠囊(9001)+肝龍膠囊(9904)，治療六個(gè)月后，患者無(wú)不適主訴，肝功能檢查：ALT35u／L、AST36u／L、膽紅素9．41μmol／L，A、G在正常值范圍，乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(+)、抗-HBs(-)、HBeAg(-)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)、，HBV-DNA(+)，B超示：肝臟彌漫性損害，膽囊結(jié)石。隨訪3月，患者無(wú)不適主訴，肝功能檢查：ALT23u／L、AST24u／L、膽紅素15.6μmol／L，A、G在正常值范圍，乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(+)、抗-HBs(-)、HBeAg(-)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)、，HBV-DNA(-)，B超示：膽囊結(jié)石，肝脾未見(jiàn)異常。
(臨床試驗(yàn)單位：北京大學(xué)人民醫(yī)藥)

 

    患者王雙林，男，公務(wù)員，因食欲下降、尿黃1年余，腹脹2月于2000年11月30日第一次步行入院。入院時(shí)查肝功能，示ALT260．9u／L、ASTl79．Ou／L、膽紅素21．4~Jmol／L，A、G均正常值，乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(+)、HBeAb(-)、抗-HBc(+)，HBV-DNA(+)，B超示：肝脾無(wú)異常。診斷：病毒性肝炎慢性中度乙型。給予肝龍膠囊(9001)+肝龍膠囊(9004)，治療六個(gè)月后，自覺(jué)癥狀消失，肝功能檢查：ALT23.2u／L、AST21.7u／L、膽紅素16.4μmol／L，A、G在正常值范圍，乙肝六項(xiàng)示：HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、抗-HBc(+)，HBeAb(-)、HBV-DNA(-)，血象、腎功能未見(jiàn)明顯變化。
(臨床試驗(yàn)單位：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)