聚乙二醇干擾素α-2a治療丙肝熱點(diǎn)報(bào)道

隨訪5年結(jié)果顯示 聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性丙肝療效持久

     2007年EASL會(huì)議公布了最新的聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)治療慢性丙肝患者長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。將近5年的隨訪表明,幾乎所有患者(>99%)維持應(yīng)答。

     源自9項(xiàng)派羅欣隨機(jī)對(duì)照研究的共計(jì)997例患者進(jìn)入長(zhǎng)期隨訪研究,這些患者治療結(jié)束時(shí)HCV RNA <50 IU/ml(COBAS AMPLICOR HCV Test, v2.0)。163例單純慢性丙肝患者接受派羅欣單藥治療,741例接受派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療,93例合并HIV感染者接受派羅欣單藥或聯(lián)合利巴韋林治療。

     平均4.1年(0.4~7年)的隨訪表明,幾乎全部患者(989/997例,>99%)HCV RNA維持陰性,研究者認(rèn)為,這一結(jié)果可被視為治愈(圖1)。8例患者在完成治療1.1~2.9年(平均2年)期間重新出現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)性,其基線狀態(tài)(包括年齡、性別、基因型)無(wú)統(tǒng)一模式且不存在肝硬化證據(jù)。目前尚無(wú)法確定這8例患者是復(fù)發(fā)還是再感染。

     該研究提示,接受派羅欣治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的患者,可以實(shí)現(xiàn)丙肝治愈。

    慢性丙肝的個(gè)體化治療—— 遵循應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT)原則

     2007年EASL會(huì)議期間,羅氏公司舉行了派羅欣治療慢性丙肝的專題衛(wèi)星會(huì)議。意大利學(xué)者Antonio Craxi在報(bào)告中指出,可根據(jù)一些預(yù)測(cè)因素判斷患者能否獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答,從而采取個(gè)體化治療方案。

     現(xiàn)行的慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案依據(jù)基因型確定,基因1型患者采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周;基因2/3型采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療24周。早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)是獲得SVR的重要預(yù)測(cè)因素。Fried等的研究中,接受派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療12周時(shí)未獲得EVR的患者,SVR率僅為3%,陰性預(yù)測(cè)值達(dá)97%(圖1),因此認(rèn)為,基因1型患者治療12周時(shí)未獲得EVR的患者,由于獲得SVR的可能性很低,建議停藥。

     近年來(lái)提出,治療后病毒在可檢測(cè)限水平以下的時(shí)間是判斷療效的重要因素。一定療程內(nèi),將病毒抑制在可檢測(cè)限水平以下的時(shí)間越長(zhǎng),SVR越高;而時(shí)間越短,停藥后復(fù)發(fā)率越高。

     通過(guò)在4周和12周時(shí)進(jìn)行檢測(cè),判斷患者的應(yīng)答情況,從而采取不同的治療方案成為目前臨床研究的熱點(diǎn)(表1)。

     4周時(shí)即獲得病毒轉(zhuǎn)陰[快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治療結(jié)束后的SVR接近90%;12周時(shí)獲得病毒轉(zhuǎn)陰[完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治療結(jié)束后的SVR接近70%;治療12周時(shí) 病毒載量下降≥2log₁₀而未出現(xiàn)HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者[部分早期病毒學(xué)應(yīng)答(pEVR)],治療結(jié)束后的SVR僅為30%左右。研究表明,對(duì)僅獲得部分早期病毒學(xué)應(yīng)答的患者,延長(zhǎng)療程能夠提高SVR。

     Ferenci等人在2006年AASLD年會(huì)上公布的研究(Ferenci et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390)表明,對(duì)治療12周時(shí)HCV RNA下降≥2log₁₀而未實(shí)現(xiàn)HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者而言,72周療程可獲得更高的SVR(77%),而48周療程時(shí)SVR為37%,二者差異顯著(P<0.001)。TeraVic-4、Berg研究的亞組分析同樣表明,對(duì)12周時(shí)病毒下降>2log₁₀而未發(fā)生HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者,采用延長(zhǎng)治療方案能夠提高SVR(48周和72周療程的SVR分別為16%對(duì)44%、33%對(duì)46%,圖2)。

     總之,通過(guò)4周和12周時(shí)的應(yīng)答情況,能夠更好的判斷療效,并采取更為合理的治療方案。    

    認(rèn)識(shí)利巴韋林在慢性丙肝治療中的重要性

     美國(guó)學(xué)者David Nelson在報(bào)告中再次強(qiáng)調(diào)了利巴韋林在慢性丙肝治療中的重要性。

     聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療已經(jīng)成為現(xiàn)今慢性丙肝治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。利巴韋林可能通過(guò)以下幾種機(jī)制在慢性丙肝治療中起作用:直接抑制丙肝病毒復(fù)制,抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)活性,免疫調(diào)節(jié)以及誘導(dǎo)病毒突變。    

    利巴韋林降低停藥后復(fù)發(fā)率

     Fried等人2002年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)單藥和聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的臨床研究明確表明,聯(lián)合利巴韋林明顯降低停藥后的復(fù)發(fā)率。單藥和聯(lián)合治療結(jié)束時(shí)和隨訪24周后的病毒學(xué)應(yīng)答率分別為59%、29%對(duì)69%、56%(圖1)。

     此外有研究表明利巴韋林劑量增加與SVR的提高密切相關(guān)。2005年發(fā)表在Hepatology上的一項(xiàng)研究顯示,基因1型高病毒載量丙肝患者接受高劑量利巴韋林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量派羅欣治療48周,90%(9/10例)的患者獲得SVR,利巴韋林的平均劑量高達(dá)2540 mg/d。當(dāng)然隨著利巴韋林劑量的增加,血液學(xué)不良反應(yīng)也將增加,需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè),及時(shí)處理不良反應(yīng)(如應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素等)。

     隨著對(duì)利巴韋林重要性認(rèn)識(shí)的加深,越來(lái)越多的專家指出,提高難治性丙肝患者的療效不但需要增加聚乙二醇干擾素的劑量,并且需要提高利巴韋林的劑量。

     2006年AASLD年會(huì)上公布了Fried等人的研究,研究者對(duì)基因1型高病毒載量且體重>85 kg的慢性丙肝初治患者采用派羅欣180 μg或270 μg聯(lián)合利巴韋林(1200 mg或1600 mg)治療。結(jié)果表明,派羅欣270 μg聯(lián)合利巴韋林1600 mg治療獲得最高的SVR(47%,圖2)。

     利巴韋林總體暴露劑量影響療效,提示由于不良反應(yīng)需要減低利巴韋林劑量時(shí),應(yīng)逐步降低劑量(如200 mg/d),且盡量避免中斷利巴韋林治療。

     Reddy等人2007年發(fā)表的研究表明,利巴韋林總體劑量降低至60%以下,則SVR降低至33%,遠(yuǎn)低于利巴韋林總體劑量在80%~97%的SVR(62%;P=0.006,圖3)。

     綜上所述,利巴韋林在慢性丙肝的治療過(guò)程中起重要作用。一定范圍內(nèi),利巴韋林的劑量增加與療效的提高相關(guān),但是同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)處理不良反應(yīng)。發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)小劑量遞減,盡量避免停藥。

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