少精癥的藥物治療進展

　　藥物治療是目前治療少精癥的基本手段，本文就近年來藥物治療的研究進展從針對激素類藥物和其他類藥物方面進行了綜述。

　　1 少精癥的病因

　　1.1 睪丸因素 表現為生精功能低下，此類原因復雜：年齡影響，環境理化因素如高溫、輻射、接觸化學物品等，睪丸局部因素如內分泌異常、染色體異常、基因缺失等，免疫因素，生殖道感染等。

　　1.2 精道因素 精道的血循環部分受阻如精索靜脈曲張、精道(附睪、輸精管等)部分梗阻等或部分性逆行性射精所致。

　　2 少精癥的發生機制

　　精子發生是一個復雜的過程，少精癥的病理發生機制目前也尚未詳細闡明。近來研究表明精子發生如果受到損傷會導致活性氧族(reactive oxygen species, ROS)濃度增加以及生殖細胞凋亡的不平衡，從而影響精子的濃度、活力和形態。

　　2.1 ROS的增加 ROS為類前列腺素新陳代謝的中間產物，生理性ROS濃度在精子獲能和成熟的生理過程中發揮重要作用[1]，精子發生損傷后，ROS濃度增高，可通過曲細精管和附睪遷移作用于細胞結構[2]，不可逆性損傷生殖細胞膜，攻擊生殖細胞核和線粒體DNA。資料顯示精子在附睪成熟時含較多精蛋白酶以及精子內部染色質凝聚[3]，而ROS濃度增高與少精不育男性中生殖細胞DNA變性相關。因此，ROS濃度增加影響精子內部的染色質凝聚可能是導致少精癥發生的機制之一。Ishii等[4]通過研究熱應激的小鼠模型中生精細胞在短時間內受損，由此提出ROS增加可能是作為一種細胞死亡信號起作用并非直接引起生精細胞的氧化損傷。

　　2.2 生殖細胞凋亡失衡 生殖細胞凋亡平衡維持著精子發生的正常，目前發現哺乳動物睪丸生殖細胞正常增殖分化中發生明顯的凋亡，在病理條件下凋亡明顯增多。精子發生受到損傷后，來自激活的粒細胞或來自未成熟的精子中的毒性成分和ROS濃度增高[5]，這些毒性成分和ROS可能與Fas/Fas�睱系統相互作用激活半胱天冬酶(caspase)[6]，而生理條件下caspase在精子發生形成第一波的細胞凋亡中即被激活[7]，因此在病理條件下凋亡增多。生殖細胞凋亡失衡引起少精癥正日益引起學者們的重視。

　　3 藥物治療

　　藥物治療主要針對睪丸因素引起的少精癥。目前由于少精癥的病理發生機制的體系理論尚未肯定，藥物機理仍集中在生殖內分泌機制方面。

　　3.1 針對激素類藥物 此類藥物治療的根據是：睪酮對于精子發生是必需的，而睪酮受腦垂體黃體生成素(luteotrophic hormone, LH)所調控。卵泡刺激素(follicle�瞫timulating hormone, FSH)主要作用于曲細精管的支持細胞，合成和分泌雄激素結合蛋白，與睪酮相結合，以使曲細精管內有足夠濃度的雄激素，以利于精子發生。

　　3.1.1 抗雌激素 其作用機理是在下丘腦和垂體競爭性結合雌激素受體，雌激素的負反饋作用被有效抑制，導致促性腺激素釋放激素(gonadotropic releasing hormone, GnRH)、FSH、LH分泌增加，FSH、LH等刺激間質細胞使局部睪酮產生增加，有利于精子發生。此類藥物有克羅米芬，它莫昔芬等，其中克羅米芬用于治療多年。近來一項研究表明口服克羅米芬可使非梗阻性無精癥患者產生精子或睪丸中精子恢復[8]。枸櫞酸它莫西芬是一個比克羅米芬有更少雌激素效應的抗雌激素藥物，Adamopoulos等[9]通過隨機對照實驗用枸櫞酸它莫西芬和十一酸睪酮聯合治療特發性少精子癥患者，發現枸櫞酸它莫西芬可明顯提高少精癥患者的生育力。

　　3.1.2 促性腺激素釋放激素 理論上GnRH可直接作用于垂體，促進垂體產生促性腺激素而非使用外源性人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, hCG)或人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotropin, hMG)來提高垂體促性腺激素水平，但有關此類藥的研究目前較少。Kawakami等[10]在生精功能障礙狗模型中注射GnRH類似物，發現在第一次注射后5-7周精子數量和活力明顯提高。GnRH可能作為一種有前景的藥物在以后受到重視。

　　3.1.3 促性腺激素 此類藥早期運用有hCG和hMG，但兩者效果有限，且諸如乳房女性化和精子發生障礙等副反應嚴重，故近來較少報道。

　　Foresta等[11]的試驗顯示FSH可以增加精原細胞數量，同時提出FSH治療對于血漿中FSH水平正常且睪丸僅是精子發生過少無精子成熟障礙的患者有效，但FSH在以后治療少精癥中有爭議，重組FSH(recombinant follicle�瞫timulating hormone�瞨FSH)被研究做治療之用。對于正常FSH水平的少精癥患者，Foresta等[12]用劑量為100IU的重組FSH較以往單純高純度FSH在增加精原細胞數和精子的產生上有更好效果。Paradisi等[13]隔日用300 IU重組FSH治療少精癥患者至少4個月，結果顯示精子計數明顯增加，精子活力輕微提高，表明高劑量長期重組FSH治療對于少精癥患者的精子計數有明顯改善。

　　最近一項隨機對照實驗表明FSH和LH都能獨立維持精子發生，但FSH在粗線期精母細胞的數目維持上作用更明顯，而使在基因水平上向精子細胞轉化則可用hCG治療(即為LH的代替治療)，運用FSH結合LH治療可使得睪丸內雄激素發揮最大效能[14]。

　　3.1.4 雄激素 早期應用安雄(含十一酸睪酮的雄激素類藥)，其對精子的成熟和性腺的刺激有影響。Vandekerckhove等[15]對11個隨機對照實驗進行循證分析，結果顯示在改善精液參數上低劑量雄激素和睪酮反跳療法與無治療對照組比較都無統計學差異，沒有足夠的證據表明雄激素治療是一種療效明顯的方法。自Adamopoulos[9]提出用十一酸睪酮與枸櫞酸它莫西芬聯合治療少精癥后很少有關雄激素治療的報道。

　　3.1.5 芳香化酶抑制劑 芳香化酶是一種細胞色素P450酶，可存在于睪丸中。這種酶的功能可將睪酮轉化為雌二醇以及將雄烯二酮轉化為雌酮。在動物試驗中經皮植入芳香化酶抑制劑膠囊可降低精漿中雌二醇的濃度，提高睪酮濃度，改善精子發生且利于精子產生 [16]。可用于臨床的藥物主要有：睪內酯、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦等，但價格昂貴，目前僅在動物試驗中運用。

　　3.2 其它類藥物治療

　　3.2.1 肥大細胞阻滯劑 用肥大細胞阻滯劑治療少精子癥所致不育的觀點是據在睪丸組織中發現肥大細胞增加開始的。早期報道表明肥大細胞數目增加與精子發生損傷有密切關系，在少精癥不育男性睪丸中常發現管周和間質纖維化，有關這方面的藥主要有：曲尼司特(利喘平)，依巴斯汀等。Hibi等[17]試驗證明利喘平能夠增加精子的密度，活力及計數，所用藥物口服劑量為300mg/d，療程至少12周，精子濃度增加為31%-44%，精子計數增加在服藥3-6個月后，但長期口服此藥對患者并無益處。

　　3.2.2 α1受體阻滯劑和α2受體激動藥 其中α1受體阻滯劑曾運用特拉唑嗪，臨床隨機對照試驗表明口服2mg/d的特拉唑嗪6個月，相對于安慰劑組可明顯提高精子的濃度，但異常精子形態的改善和精子活動力的提高并不肯定[18]。α2受體激動藥本為中樞性抗高血壓藥，在治療少精癥中曾有關于可樂定的報道。Terada等[19]予以41名生長激素不足男子口服可樂定(0.15mg/m2)治療，發現82.9%的患者精子計數增加，結論表明生長激素對精子成熟過程有重要作用，對于生長激素不足的患者口服可樂定可有效增加精子數目。

　　3.2.3 抗ROS藥物 此類藥有維生素C，維生素E和必需脂肪酸等。目前此類藥物中較為肯定的是維生素E，李杜娟等[20]研究表明維生素E對環磷酰胺致小鼠睪丸損傷具有明顯的保護作用，其機制可能與維生素E清除氧自由基、抗氧化作用相關。Mishra[21]等研究顯示用維生素C和維生素E合用對鉛誘導治療的小鼠有協同保護作用，能夠提高精子計數并減少畸形精子的發生率。

　　3.2.4 血管緊張素轉換酶抑制劑 早期此類藥如卡托普利治療少精癥的效果有限，此后相關報道較少。但近來Okeahialam等[22]在小鼠模型中運用小劑量賴諾普利(5mg)治療少精癥中發現用藥組相對于對照組(未用藥)可在很大程度上提高精子計數和活力，且對動脈血壓影響不大。

　　3.2.5 肉毒堿 即維生素Bt，其為組織中一種必需的輔酶，少精癥患者的肉毒堿較正常人低。Lenzi等[23]在隨機對照雙盲實驗中結合肉毒堿和乙酰肉毒堿治療不育男性患者，發現肉毒堿主要在增加精子活力上有效。DeRosa等[24]研究結果顯示精子濃度、計數、活力，生精細胞膜功能及其核DNA的完整性與精液中的肉毒堿濃度呈正相關，左旋肉毒堿結合左旋乙酰肉毒堿可提高精液參數。

　　3.2.6 中藥 中藥對于治療特發性少精癥和無精癥具有廣闊的前景。中醫認為，腎藏精，主生殖發育，腎陰腎陽是腎精轉化為生理效應的兩種形式，它將維持在統一平衡狀態下。當腎精、腎氣，腎陽、腎陰不足或虛損時，腎之陰陽平衡被打破，則出現男性有關的生殖病理改變。目前中藥應用開發層出不窮，但缺乏作用機理的深入探討，尚需用現代醫學方法填補作用理論方面的空白。

　　4 展望

　　少精癥是男性不育的重要原因之一，藥物治療主要針對睪丸因素所致的生精功能低下來促進精子發生。由于少精癥的病理病生機制尚未形成完整系統理論，目前研發的新治療藥物大多在探索病因相關機制中產生，因此需深入研究精子發生和成熟過程以及精子發生和成熟不同階段產生障礙的理論，相關檢測指標的變化，針對病理發生機制的各個環節開發更有效的治療藥物。另外中醫中藥治療少精癥的新前景也值得期待。

　　參考來源：《現代泌尿外科雜志》2007年第11卷第6期；《少精癥的藥物治療進展》；楊立

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