治療肌萎縮側(cè)索硬化藥物力如太的療效特點(diǎn)

    肌萎縮側(cè)索硬化是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的常見類型。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前研究熱點(diǎn)是谷氨酸興奮毒性假說。該假說認(rèn)為：神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外谷氨酸積聚，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，引起谷氨酸聚集的可能原因有膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)減少、突觸前谷氨酸釋放增多、受損膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元的滲漏。這一假說為谷氨酸受體拮抗藥的臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。谷氨酸受體拮抗藥很多，但力如太（利魯唑片）是第一個(gè)成功延長(zhǎng)AlS患者生命的抗興奮毒性藥物，也是目前唯一通過美國(guó)FDA認(rèn)定確實(shí)對(duì)ALS有效的藥物。 

    藥理作用：在體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中，力如太能明顯預(yù)防谷氨酸引起的急、慢性細(xì)胞損傷，提示其細(xì)胞保護(hù)作用。在家族性肌萎縮側(cè)索硬化(FALS)動(dòng)物模型中，力如太延長(zhǎng)FALS-SOD轉(zhuǎn)小鼠的生存期和(或)改善其活性。1994年Bensimon等2 首次報(bào)道了力如太前瞻性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，治療MS 155例，結(jié)果1 a后患者生存數(shù)明顯增多，并證明力如太對(duì)以球部癥狀發(fā)病者比四肢癥狀發(fā)病者效果明顯。治療組肌力下降和對(duì)照組相比明顯減慢。隨后Lacomblez等 報(bào)道了多中心參與的959例ALS治療結(jié)果，認(rèn)為100和200 mg•d 治療組均能降低氣管切開或死亡的危險(xiǎn)，且差異無顯著性。肢體起病和球部起病的患者同樣有效。力如太確切的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制尚未完全明了。 

    Doble 認(rèn)為，主要有4種作用機(jī)制：① 直接但非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷谷氨酸的受體；② 抑制突觸前谷氨酸的釋放；③ 封閉電壓依賴性鈉通道；④ 興奮0蛋白耦聯(lián)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)。綜合以往臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為力如太可延緩ALS患者氣管切開前時(shí)間，延緩肌無力惡化程度，但不能逆轉(zhuǎn)該病病程。 

    藥代動(dòng)力學(xué)：力如太的口服吸收率約9o％ ，且易通過血腦屏障。口服后1．0 1．5 h達(dá)到血藥峰濃度。峰濃度和劑量(25—100 mg，q 12 h)呈線性相關(guān)。高脂肪餐可降低峰濃度和曲線下面積。該藥9o％與血漿蛋白結(jié)合，主要為清蛋白和脂蛋白。重復(fù)劑量1周內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。主要代謝途徑是線粒體P 同工酶CYP1A2的催化作用和葡萄糖醛酸化，僅2％的力如太以原形排出。 

    安全性與不良反應(yīng)：在鼠和兔的試驗(yàn)中，力如太有胚胎毒性，降低受孕機(jī)會(huì)和增加胎仔死亡率，故不推薦孕婦使用。在哺乳鼠的乳汁中有該藥分泌，故ALS患者使用力如太時(shí)不應(yīng)哺乳。力如太能引起轉(zhuǎn)氨酶增高，尤其是札T，可達(dá)正常上限的2-5倍，所以使用前應(yīng)查肝功能，用藥后要監(jiān)測(cè)肝功能。若ALT超出常值10倍或出現(xiàn)黃疸，應(yīng)立即停藥。停藥2個(gè)月后，ALT可恢復(fù)正常值。力如太最常見的不良反應(yīng)有：無力17．5％ ，惡心4．2％ ，頭痛6．8％ ，腹痛5．1％ ，疼痛4．8％ ，嘔吐3．8％ ，眩暈3．3％ ，心率加快3．0％ ，嗜睡2．0％ ，口周感覺異常1．3％ 。罕見的不良反應(yīng)有發(fā)熱和粒細(xì)胞缺乏癥，常在2個(gè)月后出現(xiàn)。建議患者發(fā)熱時(shí)應(yīng)查血常規(guī)。

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