奧卡西平片-一種新型抗癲癇藥物

    癲癇是一種常見的神經系統疾病，全世界估計約有5000萬人患病。雖然未能控制的癲癇發作可能導致猝死、發作相關的損傷、嚴重的社會心理異常等，但接近80％的患者通過服藥可以完全控制發作，恢復正常的生活質量。老一代的抗癲癇藥物（AED）如卡馬西平（CBZ）、苯妥英（PHT）、丙戊酸（VPA）、魯米那（PB）在治療癲癇方面得到了廣泛的應用，但這些藥物有一些嚴重的缺陷，比如非線性藥代動力學、個體差異大、治療范圍窄、嚴重不良反應以及藥物間相互作用等。為了解決這些問題，新型抗癲癇藥物在近10年被引入。 
  
    奧卡西平片（Oxcarbazepilie，OXC），卡馬西平的10-酮基衍生物，已在50多個國家注冊，近來已獲美國FDA批準。OXC通常作為成人部分性癲癇的單藥治療，以及作為部分性癲癇或繼發全身性發作的成人和4~16歲兒童添加治療。這篇綜述將簡要介紹OXC的藥代動力學特性，對癲癇、神經痛、精神疾患的療效以及不良反應等內容。
 
1 作用機制 
    奧卡西平片是一種無活性的前體物，在肝臟內很快被胞質酶還原成有藥理活性的單羥基衍化物（MHD）。奧卡西平片和MHD有多種作用機制，有些尚不清楚，其中一種機制與卡馬西平類似，即抑制電壓敏感Na+通道的持續、高頻、反復點燃。卡馬西平調節低閾值L型Ca2+通道，奧卡西平片卻抑制高電壓激活的N型和P型Ca2+通道。這導致了劑量依賴的突觸后興奮性谷氨酸能電位對紋狀體神經元的抑制。這兩種作用機制可以部分解釋奧卡西平片對治療神經痛的療效。另外，在大鼠海馬切片中，MHD通過增加電壓敏感的K+通道電流來降低點燃頻率，這提示了另一種抗癲癇機制。許多動物模型證實奧卡西平片和MHD對防止部分性和全身強直-陣攣性發作均有效。
 
2 藥代動力學及臨床應用 
    奧卡西平片在人類口服吸收迅速完全，生物活性幾乎不受攝食的影響。奧卡西平片和MHD達到最大血漿濃度分別為2 h和4~6h。健康個體中，奧卡西平片和MHD的半衰期分別為2 h和近9 h。奧卡西平片按每天2次服用，MHD在2～3 d內可達穩態水平。每日劑量在300～2400 mg時，前體和它的代謝產物表現為線性藥代動力學。MHD的分布量為0.7～0.8 l/kg。僅有40％的MHD與血漿蛋白結合，主要是白蛋白。MHD的蛋白結合率依賴于它的血濃度。因為缺少氧化代謝，不會產生引起卡馬西平不良反應的CBZ-10，11環氧化物，所以奧卡西平片耐受性比卡馬西平好。 
  
    MHD主要以原形或與葡萄糖連接直接從腎臟排泄（約96％），只有3％羥基化成為無藥理活性的雙羥基衍生物。因此，當給中、重度腎功能不全的患者服奧卡西平片時需要調整劑量。已發現2～5歲兒童比6～12歲組奧卡西平片代謝快約30％。給幼兒服奧卡西平片時需在每公斤的毫克數上作30％的劑量調整。相反，≥65歲的老人中，MHD的血漿峰濃度和時量曲線下總面積（AUC）更高，可能反映了年齡對腎功能的影響。因此，老年人需要酌情減量。因為奧卡西平片主要代謝通路不涉及肝內線粒體氧化酶，所以奧卡西平片可以用于肝病患者。 
  
    成人起始300 mg晚上服用，然后一天2次，以后每日增加300 mg。單藥治療平均日劑量為600～1200 mg，多藥治療時900～3000 mg，較大劑量可分3次服用。奧卡西平片的劑量比卡馬西平多50％時二者等效（即300 mg 奧卡西平=200 mg 卡馬西平）。不管是因為不良反應還是療效差，當卡馬西平換成奧卡西平片時，可以逐漸換藥或在頭1天晚上換藥。前一種方法需要3～5周才能完成，而后一種方法可以在停用卡馬西平后立刻達到奧卡西平片的替代劑量，從而倍受青睞。選一個周末，周五晚上換用奧卡西平片單次劑量，周六即可完全換成奧卡西平片替代劑量。這種換藥方法可能會出現嗜睡和胃腸道反應，選周末可以讓患者在換藥期間得到休息。
 
3 藥物間相互作用 
    與卡馬西平相比奧卡西平片一個重要的優點是藥物間相互作用明顯低并缺少自身誘導。但是，奧卡西平片可以誘導細胞色素P3A4/5，抑制P2C19。誘導P3A4/5的結果是奧卡西平片與口服避孕藥合用會降低避孕效果。為避免突然出血和不必要的懷孕，建議育齡婦女不要口服乙炔雌二醇含量少于50μg的避孕藥。P2C19受抑制可以使PB和PHT的血藥濃度升高。這對于服用PHT的病例特別有臨床意義，因為合用大劑量奧卡西平片時PHT的血藥濃度可以升高達40％。奧卡西平片與felbamate或VPA臨床上無明顯的相互作用。與PHT、卡馬西平或巴比妥類合用，會明顯誘導奧卡西平片代謝，MHD穩態血藥濃度下降。

    然而，與卡馬西平不同，奧卡西平片與紅霉素、華法令、西咪替丁、維拉帕米和右旋丙氧吩之間未見明顯的藥物間相互作用。奧卡西平片肝酶誘導作用比卡馬西平弱，具有重要的臨床意義。當患者由服用較強的肝酶誘導劑如卡馬西平或PHT轉換成奧卡西平片時，引起肝酶去誘導，導致聯用藥物濃度升高。這不僅僅出現在合用抗癲癇藥物時，比如合用許多受卡馬西平誘導的精神科藥物（氟哌啶醇、奧氮平、氯氮平、氯丙嗪和西酞普蘭）時卡馬西平換成奧卡西平片會導致中毒。所以肝酶誘導劑換為奧卡西平片時一定要注意調整合用藥物的劑量。
 
4 療效 
    4.1 對成年癲痢患者的療效 （1）對新診斷的部分性發作的單藥治療：奧卡西平片在對新診斷的成年部分性發作患者的療效和耐受性試驗中，分別與卡馬西平、PHT和VPA進行雙盲對照。結果表明奧卡西平片療效與一線抗癲癇藥物差異不顯著，服用奧卡西平片無發作比率約在52％～59％。然而，奧卡西平片耐受性要好于卡馬西平、PHT，依據是因嚴重不良反應而退出的比率明顯低于這兩組。（2）對難治性部分性發作的單藥治療：奧卡西平片（2400 mg/d）作為單藥治療難治性部分性發作安全有效。有明確證據表明基礎抗癲癇藥物控制不良的部分性發作患者換成奧卡西平片作為單藥治療可以明顯減少發作頻率，大約45％的患者發作減少≥50％，10％左右患者可以達到持續無發作。（3）對難治性部分性發作的添加治療：一項大型多中心、雙盲、安慰劑對照及劑量對照（600、1200、2400 mg/d）的臨床觀察表明，奧卡西平片作為難治性部分性發作的添加治療安全有效，劑量增加療效也提高，甚至已經服用卡馬西平的患者也可合用奧卡西平片。
 

    但是奧卡西平片作為添加治療可能出現一些不良反應，大部分是劑量相關的，尤其是2 400 mg/d組脫落率較高，加量太快也會增加不良反應出現的機率。為了減少不良反應，可以從150 mg Bid起始，每周增加300 mg/d，如能耐受，劑量最大可達3 000 mg/d。對于出現不良反應的個體，可以考慮適當減少基礎抗癲癇藥物的劑量。某些病例一日藥量分3次服用可以提高耐受性。 
  
    4.2 對兒科患者的療效 （1）對新診斷的部分性發作的單藥治療：奧卡西平片作為單藥治療新診斷的兒童部分性發作患者，與活性藥物PHT對照，兩組在無發作比率上未見顯著性差異，但奧卡西平片耐受性好，脫落率僅2％ ，而PHT組為15％。對于新診斷的兒童患者2.5 mg/kg Bid起始，每周增加5 mg/（kg•d），靶劑量15～25 mg/（kg•d），通常療效及耐受性較好。（2）對難治性部分性發作的添加治療：對于用1～2種基礎抗癲癇藥物控制不佳的部分性發作（包括簡單部分性發作、復雜部分性發作以及部分繼發全身性發作）的兒童，奧卡西平片的療效、安全性和耐受性都很好。劑量范圍6～51 mg/（kg•d），平均31.4 mg/（kg•d）。 
  
    4.3 對神經痛的療效 卡馬西平可以治療三叉神經痛，70％～80％患者療效好。在一項開放研究中，奧卡西平片平均850 mg/d，73％的三叉神經痛或其他類型面部神經痛患者控制很好。另一項試驗中，在l5例用卡馬西平控制不佳的三叉神經痛患者中。給與奧卡西平片 900～1800 mg/d，有67％ 的患者癥狀完全控制。在最近一個前瞻性開放試驗中，55例各種痛性神經病變以及加巴賁丁療效差的患者加用奧卡西平片 150～300 mg/d起始，逐漸加量至1 200 mg/d，73％的患者疼痛程度得到50％ 以上的改善。這表明奧卡西平片可以作為神經痛的對癥止痛治療。 
  
    4.4 對精神疾患的療效 已知卡馬西平治療雙相情感障礙有效。因為奧卡西平片耐受性好，藥物間相互作用少，精神病專家已經開始使用奧卡西平片，或將卡馬西平換成奧卡西平片。有試驗表明，奧卡西平片在治療急性躁狂時，與氟哌啶醇、鋰劑的療效差異無顯著性，而奧卡西平片耐受性更好。 
     
5 不良反應 
    到今天估計有超過40萬例患者使用奧卡西平片。總體來說，奧卡西平片相當安全，耐受性良好。最常見的不良反應是嗜睡、頭暈、惡心、頭痛、疲乏、皮疹和復視。這些不良反應更多見于起始劑量較大，及奧卡西平片作為添加治療時。低鈉血癥可以出現，但一般較輕且無癥狀。嚴重的低鈉血癥僅見于2.5％ 的服用者。低鈉血癥發生率與年齡有關，年齡大的發生率高，尤其65歲以上的老年人。其他高危因素包括合用利尿劑，某些精神科藥物和抗抑郁劑等。粒細胞缺乏癥、Stevens-Johnson綜合征和肝炎是少見的幾種嚴重不良反應，停藥后可消失。 
   
    奧卡西平片與VPA-Na耐受性相當，患者因為不良反應停用奧卡西平片的比PHT的少。因不良反應停用奧卡西平片（16％）的比停用卡馬西平（25％）的也要少，主要是因為奧卡西平片引起過敏性皮疹的機率更少。用卡馬西平出現變態反應的患者中，25％～30％的人對奧卡西平片也過敏。使用卡馬西平或奧卡西平片的患者，血清甲狀腺激素濃度降低，而VPA對甲狀腺功能無明顯影響。對于男性卡馬西平可以降低雄激素活性，而奧卡西平片不同，低劑量服用對性激素的血濃度無明顯影響，高劑量服用時血睪酮、促性腺激素及性激素結合球蛋白水平升高。對于女性，奧卡西平片可以降低扣服類固醇避孕藥后血中雌激素和孕激素水平，導致避孕藥療效降低，因此，需要避孕藥加量，并注意激素水平下降的征象。奧卡西平片與其它抗癲癇藥物類似，在人類可以大量通過胎盤，故孕婦慎用。 
  
    奧卡西平片對于部分性發作療效肯定，但目前的一線抗癲癇藥物（卡馬西平、VPA）更便宜，經驗更多，因此，一般當其他藥物不能耐受時可以換用奧卡西平片。

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