治療帕金森病 基因療法改善患者運動功能

　　今日，專注于開發針對嚴重神經疾病的基因治療的公司Voyager Therapeutics公布了其正在進行的VY-AADC劑量范圍1b期臨床試驗在晚期帕金森病中的長期數據。

　　帕金森病是一種慢性神經退行性疾病，影響了美國約100萬人口，全球700-1000萬人口。據估計，高達15%的帕金森病患者具有難治性運動波動，左旋多巴也無法有效控制。雖然大多數帕金森病患者的病因尚不清楚，但該疾病的運動癥狀是由于產生神經遞質多巴胺的中腦神經元缺失引起的。目前還沒有能有效減緩或逆轉帕金森病進展的療法，左旋多巴仍是該疾病的標準治療方法。但隨著疾病進展，患者對治療的反應變差，經歷較長時間的運動緩慢和僵硬，用藥也無法達到最佳效果，這一時期叫做“關閉期（off-time）”。藥物起效的時間，也就是“開啟期（on-time）”也變短。為這類患者提供有效的疾病緩解成醫藥領域亟待解決的難題。

　　VY-AADC是Voyager Therapeutics研發的基因治療載體，有望為這類患者提供有效治療。帕金森病的進行性運動癥狀很大程度上歸因于中腦黑質中多巴胺神經元的死亡，這部分神經元能在AADC酶的催化下將左旋多巴轉化為多巴胺，然后將多巴胺釋放到殼核中的多巴胺受體。在晚期帕金森病中，黑質中的神經元退化，殼核中的AADC酶也顯著減少，限制了大腦將左旋多巴轉化為多巴胺的能力。然而，殼核中的內在神經元并不退化。VY-AADC由腺相關病毒-2衣殼和啟動AADC基因表達的巨細胞病毒啟動子組成，可以將AADC基因直接遞送至多巴胺受體所在的殼核神經元中，繞過黑質神經元，使殼核中的神經元表達AADC酶，將左旋多巴轉化為多巴胺。因此，VY-AADC有望持久地增強左旋多巴向多巴胺的轉化，通過一次施藥恢復患者的運動功能并緩解癥狀，從而提供具有臨床意義的改善。

　　這項研究的最新結果表明，在一次性施用基因療法后，患者的多個運動功能測量都得到持續、劑量依賴和時間依賴的改善。這些測量包括患者報告的日志、帕金森病評分量表、生活質量和在12個月時無麻煩性運動障礙的開啟期日志。結果還包括隊列1患者報告的從基線到3年的無麻煩性運動障礙開啟期持續2.1小時的改善，隊列2從基線到18個月的持續和有臨床意義的3.5小時改善，以及隊列3從基線到6個月的1.5小時改善，且從6個月持續到12個月。

　　“VY-AADC對患者的多項運動功能和生活質量測量的持續改善和程度令我們感到滿意，這與VY-AADC的作用機制一致，表明患者在幾乎不服用左旋多巴的情況下有能力制造更多的多巴胺，并改善他們的運動功能，”Voyager Therapeutics首席醫學官Bernard Ravina博士說：“在我們的劑量范圍1b期臨床試驗中，我們系統地增加了VY-AADC的劑量，以�υ趩�動關鍵項目之前選擇最佳劑量。我們認為已經通過隊列2的劑量實現了這一點，這些患者在18個月時的無運動障礙開啟期增加了5個小時，并且關閉期減少了60%以上。不出所料，隊列3的劑量導致更多的左旋多巴誘導的運動障礙，可以通過顯著減少患者的口服左旋多巴及相關藥物解決，但與隊列2相比，在12個月時運動功能的控制力下降。鑒于使用隊列2的劑量能改善運動功能且使口服左旋多巴的范圍更廣，我們很高興地將此視為我們在關鍵項目中可能使用的劑量，同時仍計劃在下一季度審查腦后給藥（隊列1-3為腦頂給藥）的1期臨床6個月結果。我們期待著與FDAC型會議中審查這些1b期研究的結果，并期待在2018年中期為關鍵2-3期項目中的首位患者提供治療。”

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