希德-----治療各種神經(jīng)癥所致的焦慮狀態(tài)

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制造商
住友制藥
 
 
性狀   
枸櫞酸坦度螺酮的分子式為 ：C21H29N5O2·C6H8O7，分子量為 ：575.62。
本品為白色薄膜涂層片，上面印有特殊識別碼。 
 
藥理作用   
抗焦慮作用 在臨床用作抗焦慮指標(biāo)的沖突試驗(yàn)中，表明本藥與地西泮的效力相同（大鼠）。
抗抑郁作用 本藥無傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥具有的抑制神經(jīng)突觸再攝取體內(nèi)胺的作用（大鼠），但對作為臨床抗抑郁指標(biāo)的嗅球切除大鼠對小鼠的攻擊行為具有抑制作用，而且在操縱試驗(yàn)中其強(qiáng)化數(shù)增加（大鼠），并在強(qiáng)制游泳試驗(yàn)中表明具有縮短不動(dòng)時(shí)間（大鼠）等作用。
對心身疾病模型的研究 本藥抑制丘腦下部受刺激所致升壓反應(yīng)（貓）和電休克應(yīng)激負(fù)荷所致血漿腎素活性升高（大鼠）。本藥還抑制心理應(yīng)激負(fù)荷所致的胃潰瘍發(fā)生（小鼠）和強(qiáng)制浸水應(yīng)激負(fù)荷所致的食欲低下（大鼠）。
作用機(jī)制 經(jīng)研究表明，本藥可選擇性作用于腦內(nèi)5-羥色胺受體亞型之一的5-HT1A受體，從而發(fā)揮抗焦慮作用和改善心身疾病模型的癥狀。本藥抗抑郁作用的主要機(jī)制與5-羥色胺能神經(jīng)突觸后膜的5-HT2受體密度下調(diào)有關(guān)。
肌松弛作用，麻醉增強(qiáng)作用，自發(fā)運(yùn)動(dòng)抑制作用，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)抑制作用，抗痙攣?zhàn)饔?在臨床應(yīng)用中，基本無步態(tài)蹣跚，無與過度鎮(zhèn)靜有關(guān)的肌松弛作用（小鼠，大鼠），無麻醉增強(qiáng)作用（小鼠），無自發(fā)運(yùn)動(dòng)抑制作用（小鼠），無共濟(jì)運(yùn)動(dòng)抑制作用（小鼠，大鼠），并且基本無抗痙攣?zhàn)饔茫ㄐ∈螅��?nbsp;
 
藥代動(dòng)力學(xué)   
血中濃度 健康成人一次口服20 mg時(shí)，吸收迅速，0.8-1.4小時(shí)后達(dá)到最高血中濃度（2.9-3.2 ng/mL），其血中濃度半衰期約為1.2-1.4小時(shí)。基本不受進(jìn)食影響。

健康成人每次10 mg，每日3次，5天連續(xù)口服時(shí)，血中濃度與1次口服時(shí)相同，無蓄積性。
心身疾病及神經(jīng)癥的病人給藥時(shí)，血中濃度與健康成人相同，吸收迅速，無蓄積性。
代謝/排泄 本藥迅速分布在組織中，以肝臟和腎臟中分布濃度較高，在腦中也有分布。本藥的主要代謝途徑為丁烯鏈的開裂和降冰片烷環(huán)及嘧啶環(huán)的羥基化。
給健康成人口服14C-坦度螺酮，7天以內(nèi)，70%從尿中排泄，21%從糞中排泄。吸收的坦度螺酮至尿中排泄時(shí)，基本完全被代謝。糞中坦度螺酮僅為0.3-0.5%，大部分經(jīng)代謝后排泄到膽汁中。 
 
毒理研究   
急性毒性 ICR小鼠和SD大鼠口服給藥的LD50（mg/kg）分別為720/840，和590/670（雄性/雌性）。
亞急性毒性 對SD大鼠按25-200 mg/kg連續(xù)給藥3個(gè)月時(shí)，分別出現(xiàn)流涎、縮瞳、肝臟糖代謝和脂代謝的影響和體重增加受限。
慢性毒性 對SD大鼠按3-140 mg/kg連續(xù)給藥12個(gè)月時(shí)，分別出現(xiàn)流涎、縮瞳、蛋白和血脂參數(shù)變動(dòng)、體重增加受限、腦和脊髓神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、腎小管脂褐質(zhì)樣物質(zhì)沉著、肺泡沫細(xì)胞積聚等。
生殖毒性 妊娠前，妊娠初期給藥試驗(yàn) ：對SD大鼠（雌/雄）給藥劑量達(dá)50 mg/kg以上時(shí)出現(xiàn)性周期異常、受胎率下降、著床率減少、胎仔體重低下，但無胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。
器官形成期給藥試驗(yàn) ：對SD大鼠給藥劑量達(dá)80 mg/kg以上時(shí)出現(xiàn)胎仔和幼仔體重低下，200 mg/kg以上時(shí)出現(xiàn)據(jù)認(rèn)為生后可恢復(fù)的波狀助骨增加。但無胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。對家兔給藥劑量為150 mg/kg以上時(shí)出現(xiàn)胎仔體重低下，但無胚胎和胎仔致死作用及致畸作用。
圍產(chǎn)期、授乳期給藥試驗(yàn) ：對SD大鼠給藥劑量為50 mg/kg以上時(shí)出現(xiàn)幼仔生后發(fā)育受限。
抗原性 對Hartley豚鼠實(shí)施給藥試驗(yàn)中，全身變態(tài)反應(yīng)、PCA反應(yīng)、凝膠內(nèi)沉降反應(yīng)、紅細(xì)胞凝集反應(yīng)均為陰性。
致突變性 在使用哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行的染色體異常試驗(yàn)（試管內(nèi)）中，在藥物代謝酶存在下出現(xiàn)輕度誘變，但在使用細(xì)菌的回復(fù)突變試驗(yàn)（活體內(nèi)）中，結(jié)果均為陰性。
致癌性 對ICR小鼠按20-180 mg/kg連續(xù)18個(gè)月，和SD大鼠按10-90 mg/kg連續(xù)24個(gè)月的混食給藥試驗(yàn)中，未見致癌作用。
藥物依賴性 經(jīng)過在巴比妥依賴狀態(tài)下按1次口服給藥的交叉依賴性試驗(yàn)（猴），連續(xù)自行胃內(nèi)給藥試驗(yàn)（猴），以及連續(xù)4周混食給藥后停藥1周的依賴性試驗(yàn)（大鼠），未見提示有精神依賴性和身體依賴性的結(jié)果。
本藥按60 mg/天及200 mg/天口服對地西泮連續(xù)給藥后停藥時(shí)引起的體重減少無抑制作用，表明與苯二氮類藥物之間無交叉依賴性（大鼠）。 
 
適應(yīng)癥   
各種神經(jīng)癥所致的焦慮狀態(tài)，如廣泛性焦慮癥 ；原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍等軀體疾病伴發(fā)的焦慮狀態(tài)。 
 
用法用量   
通常成人應(yīng)用枸櫞酸坦度螺酮片的劑量為每次10 mg，口服，每日3次。根據(jù)病人年齡、癥狀等適當(dāng)增減劑量，但不得超過1日60 mg。 

 
不良反應(yīng)   
調(diào)查總例數(shù)1451例中有150例（10.3%）出現(xiàn)不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查值異常。主要的不良反應(yīng)有嗜睡43例（3.0%）、步態(tài)蹣跚16例（1.1%）、惡心13例（0.9%）、倦怠感11例（0.8%）、情緒不佳11例（0.8%）、食欲下降10例（0.7%）。主要實(shí)驗(yàn)室檢查值異常有AST（GOT），ALT（GPT）升高。
嚴(yán)重不良反應(yīng) 肝功能異常、黃疸（<0.1%）。因?yàn)闀?huì)出現(xiàn)伴AST（GOT）、ALT（GPT）、AI-P、γ-GTP升高的肝功能異常、黃疸等，所以，應(yīng)定期做肝功能檢查，密切觀察，如有異常現(xiàn)象發(fā)生時(shí)，應(yīng)停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。
其它不良反應(yīng) 出現(xiàn)以下不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)根據(jù)需要采取減量或停藥等適當(dāng)處理。
精神神經(jīng)系統(tǒng) ：嗜睡、步態(tài)蹣跚（發(fā)生率超過1%） ；眩暈、頭痛、頭重、失眠（發(fā)生率為0.1-1%） ；震顫、惡夢（發(fā)生率低于1%） ；類似帕金森病樣的癥狀（頻度不祥）。
肝 ：AST (GOT)、ALT (GPT)、Al-P升高（發(fā)生率為0.1-1%） ；γ-GTP升高（發(fā)生率低于1%）。
循環(huán)系統(tǒng) ：心悸、心動(dòng)過速、胸悶（發(fā)生率為0.1-1%）。
消化系統(tǒng) ：惡心、嘔吐、食欲不振、口渴、腹部不適感、胃痛、胃脹、腹脹、便秘、腹瀉（發(fā)生率為0.1-1%）。
過敏反應(yīng) ：皮疹、蕁麻疹（發(fā)生率為0.1-1%） ；瘙癢（發(fā)生率低于1%）。
其它 ：尿中NAG升高（發(fā)生率超過1%） ；倦怠感、乏力、情緒不佳、四肢麻木、多汗（發(fā)汗、盜汗）、眼睛朦朧（發(fā)生率為0.1-1%） ；惡寒、浮腫、發(fā)燒（臉紅、灼熱感）、BUN升高、嗜酸性細(xì)胞增加（發(fā)生率低于1%） 。 

 
禁忌癥   
對本品中任何成份過敏者禁用。 
 
注意事項(xiàng)   
慎重給藥（對下列病人應(yīng)慎重給藥） ：
器質(zhì)性腦功能障礙的病人（有可能增強(qiáng)本藥的作用）。
中度或嚴(yán)重呼吸功能衰竭病人（有可能使癥狀惡化）。
心功能障礙的病人（有可能使癥狀惡化）。
肝功能、腎功能障礙的病人（有可能影響藥代動(dòng)力學(xué)）。
老年人（參考"老年患者用藥"）。
重要注意事項(xiàng) ：
用于神經(jīng)癥病人時(shí)，若病人病程長（3年以上），病情嚴(yán)重或其它藥物（苯二氮類藥物）無效的難治型焦慮患者，本藥可能也難以產(chǎn)生療效。當(dāng)1天用藥劑量達(dá)60 mg仍未見明顯療效時(shí)，不得隨意長期應(yīng)用。
本藥用于伴有嚴(yán)重焦慮癥狀的病人，難以產(chǎn)生療效時(shí)，應(yīng)慎重觀察癥狀。
本藥可引起嗜睡、眩暈等，故應(yīng)囑病人在服用本藥過程中不得從事伴有危險(xiǎn)的機(jī)械性作業(yè)。 
 
孕婦及哺乳期婦女用藥   
只能在判斷治療的有益性超過危險(xiǎn)性后，才可用于孕婦或有懷孕可能的婦女。
最好不用于哺乳期婦女，不得已服藥時(shí)應(yīng)避免授乳。 
 
兒童用藥   
尚無本藥對早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、幼兒及小兒的安全性資料。 
 
老年患者用藥   
對老年患者按照90 mg/天（臨床常用劑量的3倍）給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，老年人的血中濃度高于青年人，故用于老年人時(shí)，從小劑量（例如每次5 mg）開始。 
 
藥物相互作用   
本藥與苯二氮類藥物無交叉依賴性，若立即將苯二氮類藥物換為本藥時(shí)，有可能出現(xiàn)苯二氮類藥物的戒斷現(xiàn)象，加重癥狀，故在需要停用苯二氮類藥物時(shí)，須緩慢減量，充分觀察。
與丁酰苯類藥物（氟哌啶醇、螺哌隆等）合用，有可能增強(qiáng)錐體外系癥狀。因本藥的弱抗多巴胺作用，有可能增強(qiáng)丁酰苯類藥物的藥理作用。
與鈣拮抗劑（尼卡地平、氨氯地平、硝苯吡啶等）合用，有可能增強(qiáng)降壓作用。因本藥有5-羥色胺受體介導(dǎo)的中樞性降壓作用，有可能增強(qiáng)降壓作用。 
 
藥物過量   
目前尚無本藥過量的臨床資料。 

 
用藥須知   
本藥交給病人時(shí)，對PTP包裝的藥品，指導(dǎo)病人從PTP密封袋中取出藥片服用。（據(jù)報(bào)告，有人因誤咽PTP密封袋，導(dǎo)致鋒利的銳角刺入食管粘膜，引起食管穿孔，縱膈竇炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。） 
 
貯藏/有效期   
室溫保存，有效期3年。 
 

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