多奈哌齊（膽堿酯酶抑制劑）治療阿爾茨海默病新進展

    阿爾茨海默病（Alzhetmer disease，AD）是一種以組織選擇性損害和特征性病理改變?yōu)榛�礎的進行性癡呆，其特點是記憶力損害（學習新知識或回憶過去學過的知識的能力受損）和至少有一種其他認知障礙（失語、失用、失認和行為功能障礙）。AD的神經(jīng)病理學基礎還不十分明確，但目前認為是由于大腦半球基底團及其皮層纖維突觸前膽堿能神經(jīng)元變性，使乙酰膽堿缺乏所致�；�于這種學說開發(fā)膽堿酯酶抑制劑是目前改善本病膽堿能缺陷與癥狀的最成功的方法。這類藥物抑制乙酰膽堿的分解，使其在突觸間隙中貯存的時間更長，以維持腦內(nèi)己酰膽堿的含量，達到對癥治療的目的。 
  
    鹽酸他克林又名四氫氨基吖啶，是美國食品與藥物管理局（FDA）批準的第一個用于治療阿爾茨海默病的膽堿脂酶抑制劑，長期達劑量（50~160mg•d）服用，可使25％-50％ 的患者病情延緩，并能改善記憶力、減輕淡漠、抑郁等行為異常。但對神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）和外周組織的丁酰膽堿酯酶（butvl；bolinGslerase，BuchE）缺乏選擇性，可導致周圍抑制和常見的全身性副作用。他克林由因其作用時間相對短而受限，它要求每日給藥4次。 
  
    多奈哌齊是FDA批準的用于治療阿爾茨海默病的第二個藥物。是一種有哌啶基團的具有高度選擇性、長教、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，在治療劑量范圍內(nèi)，多奈哌齊對AchE的選擇性親和力比對BuchE強1250倍。明顯抑制腦組織中的chE，但對心臟（心�。┗蛐∧c（平滑肌）無作用。對胸部組織（橫紋�。┳饔貌豢隙�，對中樞chE的選擇性使得它在毒性方面優(yōu)于他克林。 
  
    多奈哌齊吸收良好，口服給藥的相對生物利用度是100％。據(jù)報道血漿藥物達峰時間在青年與老年分別為3.4±1.5小時和5.2±2.8小時。食物和服用時間均對吸收速率和吸收量無顯著影響。多次用薊后多奈哌齊在血漿內(nèi)蓄積4-7倍，在15日內(nèi)達穩(wěn)態(tài) 穩(wěn)態(tài)分布容積為12L•kg-3。多奈哌齊約96％與人血漿蛋白結(jié)臺，主要與白蛋白結(jié)合（約75％），終沒半衰期為70小時。它的平均表觀血漿清除率（CL/F）為每小時0 13L•kg。多奈哌齊以原型和經(jīng)廣泛代謝而生成的四種主要代謝物由尿排泄，兩種代謝物己知有活性。 
  
    多奈哌齊治療AD的療效用隨機、雙盲、安慰劑對照3種臨床研究結(jié)果來評價：（1）阿爾茨海默病評定量表的認知次級量表（ADAS-cog）。它是一個在AD病人縱向群組中得到廣泛證實的多項目工具，用來評價多奈哌齊改善AD病人的認知能力。ADAS-cog選擇的認知能力方面包括了記憶力、定向力、注意力、推理能力、語言能力和行為實踐。ADAS-cog的分值范圍從0-70分，分值越高，認知能力受損越嚴重。正常老人的分值為0-1分（但不癡呆的成年人分值有時稍高）。（2）病情變化與醫(yī)護的臨床面詢印象量表（CIBIC plus），評價多奈哌齊的綜合臨床效果，包括日常生活的一般方面、認知能力、行為和活動能力4個方面。這些方面由有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師通過與病人交談中的發(fā)現(xiàn)并結(jié)合日常照顧病人行動的護理人員提供的信息來描述。CIBIC pus有7個明確等級，1分表示“明顯改善”，4分表示“無變化”，7分表示“明顯變化”。（3）簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）和Boxex衡量法的臨床癡呆評分總和表（CDR-SB）。MMSE是列認知表現(xiàn)（如定位、記憶、注意力、語言和習慣）選擇的臨床測定評價，一艤MMSE≥10分和≤26分；CDR-SB是根據(jù)6個CDR方面評分總和而將病人劃分為不同的癡呆程度：臨床癡呆等級1或2。Rogers等進行的為14wk的試驗中，I6l側(cè)55~85歲的病人被隨機分配， 每日服用多奈哌齊]mg，3mg，5mg和安慰劑 在12wk雙盲期和隨后2wk單盲安慰劑洗脫中，141例病人完成了治療。結(jié)果評價治療12wk后的ADAS-cog 與MMSE和多奈哌齊的劑量有關。多隸哌齊5mg•d-1的ADAS-cog變化顯著大于安慰極。多奈哌齊血漿濃度和紅細胞AchE抑制作用間呈線性相關，當藥物血漿濃度＞50ng•mL-1時，抑制作用達坪值，相當于76 7％~83 5％的AchE被抑制。藥物血漿濃度和ADAS-cog （P=0.014），MMSE（P=0.023）以級病人自評的生命指征（P=0.037）在統(tǒng)計學上有顯著意義。3種劑量多奈哌齊的治療一突發(fā)不良反應率（64％～68％）與安慰劑（65％）相近。多奈哌齊對生命指征，血液學和臨床生化學試驗的影響投有明顯的臨床意義。

   
    一項為期15wk的試驗中，97％以上的病人經(jīng)生用藥。多奈哌齊5mg•d-1和l0mg•d-1的ADAS-cog變化分別為2.5和3.0 IU（P<0.001），CIBIc plus分別為0.3和0 4u（P≤0 008），MMSE分別為1.0 和I.3U （P≤0 004）。CIBlCplus的測定證實了多奈哌齊（5mg•d-1和10mg•d-1）治療組分別有32％ 和38％ 的病人的臨床癥狀有所改善，而安慰劑組為18％ 血漿藥物濃度和AchE抑制作用、ADAS-cog（P<0 001）及CIBIC plus（P=0 0O6）有統(tǒng)計學的顯著相關。3種劑量多奈哌齊的治療-突發(fā)不良反應率為68％~78％ ，安慰劑為69％。在3 k的安慰劑洗脫后，治療組的ADAs-cog分值都增加了，顯示中斷多奈哌齊治療其療效會減弱， 但不能反映出療效減弱的速率特征。
   
    在一項為期30wk的實驗中，與安慰劑組相比，多奈哌齊治療組的ADAs-cog在12wk，18wk和24wk都顯著進步；24wk后多奈哌齊5mg•d-1和10mmg•d-1的ADAs-cog變化分別勾2.8和3.1L，CIBIC plus分別為0.35 和/0.39U。這些改變在統(tǒng)計學上有顯著意義。治療組比安慰劑組在CDR-SB和MMSE分值上均有顯著陽性效應在6wk的安慰劑清洗后，治療組的ADAS-Cog分值與接受了30wk安慰劑的病人的分值相比己區(qū)別不出，這提示多奈哌齊的療效在停止治療6wk后減弱，但接受積極治療組的癥狀有更好的改善。 
  
    在世界范圍的臨床實驗中，5mg劑組的停藥率與安慰劑組相近（約5％），由5mg•d-1調(diào)整到l0mg•d-1，用藥1wk的病人的停藥率較高（13％）。10mg•d-1的不良反應發(fā)生率不低于5％ ， 是安慰劑組的2倍 臨床試驗中攝常見的不良反應主要與膽堿能作甩有關。包括惡心 嘔吐、腹瀉、胃腸不適、失眠和頭暈等，太多在起始劑量和調(diào)整劑量中出現(xiàn)，一般都是暫時性和輕微的。重要的是，多奈哌齊沒有任何肝臟毒性反應，不需要監(jiān)測肝功能。 
  
    雖然多奈哌齊96％與蛋白相結(jié)臺，但它并不取代與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物，如呋塞水、地高辛或華法令與人體白蛋白的結(jié)合，同時，這些藥物也不取代多奈哌齊與人體白蛋白的結(jié)合。此外，多奈哌齊與同時應用的擬膽堿藥和其他膽堿脂酶抑制劑（如琥珀膽堿）有協(xié)同作用，并可與抗膽堿藥起拮抗作用。 
  
    多奈哌齊的有效劑量為5mg和L0mg，10mg劑量與5mg相比，并不明顯增強臨床療效。起始推薦劑量是每晚臨睡前5mg，根據(jù)病人服藥后的反應和耐受情況，4-6wk后再把劑量增加到10mg，qd。飲食不影響藥物的吸收，對老年人和肝、腎疾病患者不需要調(diào)整劑量。 
    
    多奈哌齊是一種很有潛力的專屬性的AchE抑制劑，星AD病人的有效對癥治療藥物。更重要的是，使用多奈哌齊沒有吖啶類膽堿酯酶抑制劑的肝臟毒性反應。多奈哌齊是他克林的一種安全替代藥，服甩方便，不良反應少，為輕到中度阿爾茨海默病病人帶來了新的希望。

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