賽瑞特(司坦夫定膠囊)

【藥品名稱】
藥品名（中）：司坦夫定膠囊
漢語拼音：Sitanfuding Jiaonang
英文名：Stavudine Capsules
劑型：膠囊劑

【主要成份】
本品主要成份為司坦夫定，輔料為羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、羧基甲基纖維素鈉、蔗糖等。

【性狀】
司坦夫定為白色或類白色的結晶固體，23℃時，本藥在水的溶解度約為83mg/mL，在乙二醇的溶解度約為30mg/mL。在正辛烷/水的分配系數為0.144。

【藥理毒性】
司坦夫定是人工合成的胸苷類似物，對體外人類細胞中人類免疫缺陷病毒(HIV)的復制有抑制作用。司坦夫定被細胞激酶磷酸化后，形成有活性的代謝產物三磷酸司坦夫定，它能抑制HIV病毒的逆轉錄酶，其機理有二個，一是通過對自然底物 - 三磷酸脫氧胸腺嘧啶的競爭 ；二是因為它缺少為DNA延長所需要的3-羥基，能促使DNA鏈斷裂，而抑制病毒的DNA合成。除了對HIV病毒逆轉錄酶的抑制效應外，三磷酸司坦夫定還可抑制細胞DNA的兩個多聚酶β和γ，且能顯著減少線粒體DNA的合成。
微生物學
體外HIV敏感性 ：使用外周血單核細胞、單核細胞和成淋巴細胞，測定司坦夫定的體外抗病毒活性。對于實驗室和臨床分離出的HIV-1，其中50%抑制病毒復制的藥物濃度（ED50）范圍在0.009-4 mM之間。在體外實驗中，司坦夫定與去羥肌苷合用有相加作用 ；與扎西他濱合用有協同作用。司坦夫定與齊多夫定合用，其抗病毒作用隨著兩個藥物濃度比例的不同，有時相加，有時拮抗。盡管體外HIV病毒對本藥的敏感性已確定，司坦夫定對人體內HIV病毒復制的抑制作用尚不明確。
耐藥性 ：從體外和經司坦夫定治療的病人中都分離出了對司坦夫定敏感性減弱的HIV病毒，經司坦夫定治療的病人中分離出20對HIV病毒。對其表型進行分析后發現，其中有3對病毒對本藥的敏感性減弱了4-12倍。目前對這種敏感性改變的遺傳基礎尚未確定，其臨床意義也不明確。
交叉耐藥 ：從經司坦夫定治療的11個病人中分離出HIV病毒，其中有5個產生對齊多夫定的中度耐藥性（9-176倍）；有3個產生對去羥肌苷的中度耐藥性（7-29倍）。這種交叉耐藥性的臨床意義尚未明了。

【藥代動力學】
成人和兒童已在HIV感染的成人和兒童患者中研究了司坦夫定的藥物代謝動力學。無論是單劑量還是多劑量給予，在0.03%-4mg/kg的劑量范圍內，司坦夫定的血漿峰濃度和藥時曲線下面積均與劑量成正比。每隔6、8或12小時重復給藥，均無顯著的司坦夫定積蓄。（參閱表1）吸收：本藥口服后吸收迅速，給藥后1小時內達血藥峰濃度。膠囊和口服液的血藥濃度相同。分布：在0.01-11.4ug/mL的濃度范圍，司坦夫定與血清蛋白的結合微弱，可不予考慮。司坦夫定在紅細胞和血漿的分布相同。代謝：司坦夫定在人體內的代謝情況尚不明了。排泄：無論是何種給藥途徑，司坦夫定有40%的清除是通過腎臟排泄，其平均腎清除率為內生肌酐清除率的2倍，說明除了通過腎小球過濾外，司坦夫定還存在腎小管的主動分泌排泄。腎功能不全有兩項研究表明，隨著肌酐清除率降低，口服后，司坦夫定的表觀清除率下降，而終末清除半衰期相應延長（見表2）。腎功能不全對Cmax和Tmax無明顯影響。司坦夫定的血透清除率平均為120±18mL/分（n=12）；給藥后2-6小時，血透液中司坦夫定的回收率為31±5%。因此，肌酐清除率降低或接受血液透析的患者使用本藥時需調整劑量。肝功能不全5個肝功能不全（由肝硬化引起）的非HIV感染患者（Child-Pugh分類為B或C級），單次給予司坦夫定40mg/kg，其藥代動力學未見改變。老年人尚未對>65歲的患者研究本藥的藥代動力學。性別對HIV感染患者的一項對照臨床研究中（包括291例男性和27例女性），分析本藥的群體藥物代謝動力學，未發現有性別差異。種族對HIV感染患者的一項對照臨床研究中（包括233例白種人，39例非洲美國人，41例拉丁美洲人，1例亞洲人和4例其他種族的患者），分析本藥的群體藥物代謝動力學，未發現有種族差異。

【適應癥】
司坦夫定與其它抗病毒藥物聯合使用，用于治療Ⅰ型HIV感染。

【用法用量】
服用司坦夫定的間隔時間應為12小時，服藥時間與進餐無關。成人推薦劑量為：體重>60kg的患者服用40mgbid；體重<60kg的患者服用30mgbid。兒童推薦劑量為：體重≥30kg的患者，按成人推薦劑量服用；體重<30kg的患者服用1mg/kg/次，bid。劑量調整如在療程中發生了手足麻木刺，應立即停止司坦夫定的治療。停止使用本藥后，中毒癥狀可以消退。有些患者停止治療后，中毒癥狀可暫時性加重。如癥狀已完全消退，可給予上述推薦劑量的半量繼續治療。繼續給予本藥后，若再發生神經病變，需考慮完全停止本藥的治療。腎功能損害的病人推薦劑量如下：肌酐清除率>50mL/分，體重≥60kg者，給予40mgbid，體重<60kg的患者，給予30mgbid。肌酐清除率為26-50mL/分，體重≥60kg的患者，給予20mgbid，體重<60kg的患者，給予15mgbid。肌酐清除率為10-25mL/分，體重≥60kg的患者，給予20mgqd，體重<60kg的患者，給予15mgqd。對兒童腎功能損害者，尚無實驗數據表明需調整劑量，但可考慮減少劑量或延長用藥間隔。血液透析的病人推薦劑量為：體重≥60kg的患者，每24小時給予20mg；體重<60kg的患者，每24小時給予15mg，于血透完畢后給藥。在非透析日，也應在相同時間給藥。成年人曾服用12-24倍的推薦劑量，但未發現急性毒性。長期過量服用本藥的并發癥包括外周神經病變和肝臟毒性。司坦夫定可通過血液透析排出，其清除率為120±18mL/分。尚未研究司坦夫定能否通過腹膜透析排出。根據司坦夫定口服粉劑藥瓶上的說明，在瓶中加入202mL的純水，用力搖勻，讓藥粉完全溶解。配制成200mL濃度為1mg/mL的溶液。此溶液稍不透明。每次使用前應將藥瓶中的溶液用力搖勻后，再倒入量杯中。然后蓋緊瓶蓋，放入冰箱內，2-8℃下最多可保存30天。

【不良反應】
本藥的主要毒性為外周神經病變，其主要表現為手足麻木刺痛。

【禁忌】
對司坦夫定和任何其它配方成分有明顯過敏的患者禁用。

【注意事項】
對司坦夫定和任何其它配方成分有明顯過敏的患者禁用。應告知患者本藥可導致外周神經病變，一旦出現手足麻木刺痛，應及時求醫，醫生可能需要改變司坦夫定的劑量或立即停藥。

【婦女和哺乳期婦女用藥】
司坦夫定屬C類藥物。按臨床劑量1mg/kg/日形成的最高血藥濃度(Cmax)折算，399倍的司坦夫定在家兔生殖實驗中無致畸形作用。大鼠實驗中發現，216倍劑量的司坦夫定不影響胎鼠的骨骼發育。而劑量為399倍時，常見的骨骼變化、胸骨骨化不全和未骨化的發生率均升高。135倍劑量不影響著床后流產率，而216倍劑量時能使其輕度增加。135倍劑量時，大鼠新生幼仔（仔齡4天）的死亡率不受影響，而399倍劑量則增加新生幼仔死亡率。有實驗顯示，司坦夫定可通過大鼠的胎盤傳給胎鼠，藥物在胎鼠組織中的濃度約為母鼠血漿濃度的一半。在妊娠婦女中尚無充分的對照性研究。因為動物生殖實驗并不能完全預測人類對藥物的反應，因此，妊娠期除非確實需要時，才使用本藥。為監控孕婦服用本藥及其它抗病毒藥物對胎兒的影響，醫生應對服藥的患者進行登記。哺乳：大鼠實驗發現，司坦夫定經乳汁分泌。雖然目前尚不知道司坦夫定是否在人類的乳汁中分泌，哺乳期服用司坦夫定有潛在的不良反應。因此，使用本藥的哺乳婦女應停止哺乳。這與疾病控制中心建議一致，為減少產后HIV傳染，HIV感染的母親不要給新生兒哺乳。

【兒童用藥】
對105例兒童患者給予司坦夫定2mg/kg/日，平均治療期6.4個月的臨床研究表明，其不良反應發生率和成人的相同。對25例年齡在5周-15歲，體重在2-43kg，感染HIV的兒童患者給予單劑量和1日2次司坦夫定靜脈或口服，并測定藥物代謝動力學，結果表明兒童可使用本藥。

【藥物相互作用】
齊多夫定能競爭性抑制司坦夫定在細胞內的磷酸化過程，因此，不建議齊多夫定與本藥合用。

【藥物過量】
成年人曾服用12-24倍的推薦劑量，但未發現急性毒性。長期過量服用本藥的并發癥包括外周神經病變和肝臟毒性。司坦夫定可通過血液透析排出，其清除率為120±18mL/分。尚未研究司坦夫定能否通過腹膜透析排出。

【貯藏】
本藥應貯存于密閉藥瓶中，室溫15-30℃下保存。

【批準文號】
注冊證號X19990157

【生產企業】
企業名稱：Bristol-Myers Squibb U.S. Pharmaceutical Group

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