核苷(酸)類似物藥物治療慢性乙型肝炎概述

 

　　抗病毒治療是阻斷乙型肝炎疾病進展，控制HBV傳染，改善預后，提高患者生活質量的最重要手段。我國2005年12月10日頒布的《慢性乙型肝炎防治指南》中重點強調了抗病毒治療的重要性。

　　目前抗HBV藥物主要包括α干擾素和核苷（酸）類似物。核苷（酸）類似物的特點是服用方便、不良反應小、適應證廣泛、適合長期應用。但也存在著一些問題，如耐藥性變異、停藥后病情反彈、需要長期使用等。目前國內外已批準用于抗HBV治療的核苷類似物包括拉米夫定（LAM）和恩替卡韋（ETV），以及核苷酸類似物阿德福韋酯（ADV）。此外，有大量核苷類似物或核苷酸類似物正在進行各期臨床試驗，多種新藥有望近年上市。

　　拉米夫定

　　1、治療HBeAg陽性慢性乙肝

　　多年來，國內外許多大樣本隨機對照臨床試驗表明，對HBeAg陽性慢性乙肝患者，每日口服拉米夫定100mg可明顯抑制HBV-DNA水平，HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高。治療1年、2年、3年、4年和5年后HBeAg血清轉換率分別為16%、17%、23%、28%和35%；可明顯改善患者肝組織學；治療前ALT水平較高者，HBeAg血清學轉換率也升高。

　　由于拉米夫定短期治療對肝臟共價閉合環狀DNA（cccDNA）無明顯抑制作用，因此短時間內難以清除病毒，停藥常常出現病情復發，表現為HBV-DNA陽轉、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，甚至會造成肝功能失代償。即使經過治療發生了HBeAg血清轉換，仍然有部分患者會出現反彈。因此，多數患者需要長期治療，但需要注意患者出現YMDD變異。一旦出現耐藥，應及時加用或換用其他核苷類似物如阿德福韋酯，恩替卡韋等。

　　2、在失代償性肝病中的應用

　　一項在患有晚期肝病的慢性乙肝患者中進行的研究顯示，持續拉米夫定治療可以延緩疾病的臨床進展，并且顯著降低肝臟失代償與肝細胞肝癌的發生率。Lampertico等對84例肝硬化病人應用拉米夫定開放治療5年，結果顯示，出現拉米夫定耐藥病人中有6例出現肝功能失代償，而沒有耐藥變異發生者無失代償發生（P=0.01）。失代償性肝病患者應用拉米夫定治療，55%患者可以生存而不需要肝移植，而對照組均在14個月內死亡。《指南》中明確建議可以應用拉米夫定治療失代償性肝炎肝硬化。

　　肝衰竭患者（Child-Pugh B或C級肝硬化）在考慮肝移植治療時應接受拉米夫定治療。已接受肝移植的患者，拉米夫定可以預防或治療移植后復發性乙肝。有研究顯示，移植前用拉米夫定，移植后拉米夫定與抗乙肝免疫球蛋白（HBIg）聯用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIg劑量。由于肝移植后免疫抑制劑的應用等因素，拉米夫定抗藥性突變在肝移植患者出現較早，發生率較高，需要引起高度重視，應密切監測病情變化，必要時加用阿德福韋酯或恩替卡韋等治療。

　　3、對一些特殊病人的防治

　　香港Yeo等報道對HBsAg陽性的接受化療病人，應用拉米夫定防治HBV相關的肝炎發作，取得了較好的效果。《指南》中明確推薦在應用化療或免疫抑制劑治療的HBsAg陽性患者，在治療前至少1周使用拉米夫定預防肝炎發作。

　　此外，一些研究對拉米夫定阻斷HBV母嬰傳播、拉米夫定治療HBV相關性腎炎、治療2~17歲慢性乙肝患兒等方面均取得較好效果。但由于目前拉米夫定口服溶液未在我國上市，12歲以下兒童的治療尚存在問題。

　　阿德福韋酯

　　1、治療HBeAg陽性慢性乙肝

　　一項隨機、安慰劑對照研究，納入HBeAg陽性、HBV-DNA≥10E6拷貝/ml，血清ALT水平≥正常值上限1.2倍的慢性乙肝患者，分別接受阿德福韋酯每日10mg（172例）、30mg（173例）和安慰劑（170例）治療48周。結果顯示，阿德福韋酯10mg組患者的Knodell炎癥壞死評分降低的中位數為2分，而安慰劑組為0（P<0.001）。阿德福韋酯組71%患者炎癥壞死情況得到改善，13%患者惡化；而安慰劑組41%炎癥壞死情況改善，34%惡化（P<0.001）。血清HBV-DNA水平在阿德福韋酯治療組下降平均3.52log10拷貝/ml，安慰劑組平均下降0.55log10拷貝/ml；48周時血清HBV-DNA水平下降到小于3log10拷貝/ml的患者在阿德福韋酯組明顯高于安慰劑組（21%對0，P<0.001），至144周，該比例仍逐漸增加。治療144周有43%患者出現HBeAg血清轉換。研究者檢測了32例患者肝組織中cccDNA水平（阿德福韋酯10mg或30mg組共22例，安慰劑組10例）。結果顯示，48周時阿德福韋酯組HBV cccDNA水平平均降低了0.84log10拷貝/ml，而安慰劑組無變化（P<0.001）。

　　2、治療HBeAg陰性慢性乙肝

　　有研究者將HBeAg陰性的慢性乙肝患者按2:1比例分別給予阿德福韋酯（123例）或安慰劑（62例）治療48周。結束時，患者再次進行隨機分組。接受阿德福韋酯2個48周治療的患者，進入為期3年的開放治療研究。結果顯示，167例患者治療前后2次肝活檢，顯示阿德福韋酯顯著改善了HBeAg陰性患者的肝臟炎癥壞死（P<0.001）。阿德福韋酯組治療48周血清HBV-DNA水平下降平均3.91log10拷貝/ml，安慰劑組1.35log10拷貝/ml（P<0.001）。在96周、144周及192周時阿德福韋酯組血清HBV-DNA轉陰率分別為71%、79%和85%。阿德福韋酯組治療48周時有72%患者ALT水平恢復正常，而安慰劑組為29%（P<0.001）；在96周、144周以及192周時阿德福韋酯組ALT正常患者的比例分別為73%、69%和81%。

　　3、治療拉米夫定耐藥的慢性乙肝

　　已有多項研究顯示阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙肝有效。一項為期1年的開放研究，加用阿德福韋酯治療40例拉米夫定耐藥的失代償期慢性乙肝患者，觀察其療效和安全性。結果顯示，在繼續拉米夫定治療基礎上加用阿德福韋酯10mg/d，可以顯著抑制HBV-DNA，改善肝功能。治療52周后，92%患者出現血清HBV-DNA下降；基線時ALT異常者，53%恢復正常；基線時HBeAg陽性患者中，30%HBeAg轉陰，4%HBeAg血清轉換。

　　有研究者給324例肝臟移植前（128例）和移植后（196例）對拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者加用阿德福韋酯治療，移植前患者接受治療平均18.7周，移植后患者為56.1周。加用阿德福韋酯可顯著持續地抑制HBV-DNA，治療48周后肝移植前患者81%血清HBV-DNA轉陰，移植后患者則為34%；肝移植前患者ALT復常比例為76%，移植后患者為49%。

　　恩替卡韋

　　1、治療HBeAg陽性慢性乙肝

　　恩替卡韋治療709例HBeAg陽性慢性乙肝Ⅲ期臨床試驗，采用隨機對照方法將患者分為恩替卡韋0.5mg/d（354例）組和拉米夫定100mg/d（355例）組。治療48周時，兩組HBV-DNA比基線下降均數分別為6.98log10拷貝/ml和5.46log10拷貝/ml（P<0.0001）。至96周，恩替卡韋組HBV-DNA繼續下降0.05log10拷貝/ml，拉米夫定組升高0.61log10拷貝/ml。48周出現應答者在停藥24周時分別有82%（恩替卡韋組）和73%（拉米夫定組）保持應答，96周時兩組分別為31%和26%。96周時沒有發現針對恩替卡韋的耐藥性變異。治療期間恩替卡韋組有3%出現ALT升高，而拉米夫定組有7%。

　　2、治療HBeAg陰性慢性乙肝

　　一項雙盲、隨機對照、多中心Ⅲ期臨床研究，觀察恩替卡韋治療648例未用過核苷類似物治療的HBeAg（-）/抗-HBe（+）慢性乙肝患者效果。患者按照1∶1隨機接受恩替卡韋0.5mg/d或拉米夫定100mg/d。結果顯示，治療48周后的組織學改善率、HBV-DNA陰轉率恩替卡韋組均明顯高于拉米夫定組。

　　3、治療拉米夫定無效的慢性乙肝

　　一項針對拉米夫定治療無效的HBeAg陽性慢性乙型肝炎、應用恩替卡韋進行隨機雙盲對照的多中心Ⅲ期臨床研究，共納入286例患者，按1∶1隨機應用恩替卡韋1.0mg/d或拉米夫定100mg/d治療48周。結果顯示，在組織學改善率、ALT復常率、HBeAg陰轉率、HBeAg血清轉換率恩替卡韋組均顯著好于拉米夫定組。

　　現有資料表明，恩替卡韋抑制HBV-DNA作用較拉米夫定和阿德福韋酯更強，但HBeAg血清轉換兩者無顯著性差別。該藥治療拉米夫定耐藥患者有效，且可以直接換用而沒有出現病情反彈。無論HBeAg陽性還是陰性慢性乙肝初治患者，2年治療沒有出現耐藥性變異；但治療拉米夫定耐藥患者，在治療1年和2年時分別有1%和9%出現病毒學反彈。

　　除上述3種在我國已上市的藥物外，目前正在進行臨床研究的藥物還有克拉夫定、替比夫定、恩曲他濱等。