關于慢性HBV感染抗病毒治療若干熱點問題的討論

 

 

有關乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治療近10余年來取得了巨大進展。目前干擾素α-2b (IFNα-2b)、聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a)、拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等5種藥物已被美國FDA批準用于抗HBV治療[1,2]。此外，替比夫定即將上市，抗HIV藥物如替諾福韋等也具有抗HBV活性[3]。美國肝病研究協會(AASLD)[4]、歐洲肝臟研究協會(EASL)[5]、亞太肝臟研究協會(APASL)[6]以及中華醫學會肝病學分會和感染病學分會[7]先后出臺了關于慢性HBV感染抗病毒治療的指南或共識。然而，有關HBV感染抗病毒治療的許多熱點問題依然存在著熱烈爭論，本文特對若干基本問題加以討論。

 

一、兩種抗病毒治療決策依據之比較

 

1．觀點一：抗病毒決策應當以循證醫學為依據

 

以Lok為代表的學者認為，在選擇或更改抗病毒方案時，雖然不應忽視新資料、新信息，但最重要的是以現有臨床證據所具有的循證醫學質量為依據。AASLD指南所推薦的各種治療建議盡可能以高質量的臨床證據為基礎，主要采信合理設計的、有具體細節可供嚴格考查的、已公開發表的資料，而會議摘要等往往較少采納。相關建議均由同行專家進行充分評議。某些指南的制訂只允許無任何商業背景的專家參與，草案提交公眾討論，最終共識由專家組確定[1]。可見，這類指南充分體現了循證醫學原則，因而對抗病毒治療決策具有權威性指導意義。

 

這類指南也并非全無瑕疵。首先，其對HBV感染抗病毒治療的限制因素過多[4-6]，使得那些有可能從最新抗病毒策略中獲益的患者被拒絕治療[1]，以致有專家呼吁不應拘泥于指南的條條框框[3]。其次，制訂過程耗時耗力，在信息快速涌現的形勢下其內容常不能及時得到更新。再者，并非總是能夠獲得足夠證據以應對所有問題；即使能夠設計相關研究，也需經過數年才能獲得數據。為保持優點、克服不足，AASLD等一直在嘗試對相關內容進行快捷更新。AASLD于2001年發布了首版指南，2004年首次更新，再次更新正在醞量中。AASLD網站公布的最新版本多以高質量的臨床研究資料為依據，同時約6%(16/276)的參考文獻選自主要學術會議的摘要[1]。此外，指南的目的一般是幫助進行臨床診療，并非強制性標準或所謂金科玉律，臨床上應結合患者具體情況及醫生的知識和經驗制定合理診療方案[1,7]。

 

2．觀點二：抗病毒決策應當以患者所能獲得的最大生物學收益為依據

 

以Dieterich為代表的學者認為，抗病毒治療最大的生物學收益應當是HBV完全抑制后對肝損害及原發性肝癌（HCC）的預防效應。因此，HBV感染的首要治療目標是積極、徹底的抑制病毒復制。對于HBsAg＋、HBV DNA＋的患者，不論HBV DNA及ALT水平如何，均應設法使HBV得到完全抑制，而不是抱著“等等看”的態度，消極等待病毒滴度升高、肝功能損害甚至失代償、HCC發生后再給予治療[3]。

 

3．兩種觀點之異同

 

兩者對于病人的根本利益是一致的，都希望合理應用抗病毒策略來獲得理想的防治效果。只不過對證據解讀及病人收益等問題的視角有所不同，因而處理意見也可能存在差別。對于ALT升高的慢性乙型肝炎（CHB），兩者處理意見基本一致。但對于HBV DNA＋、ALT持續正常的HBV攜帶者，指南側重于防治肝炎活動，不推薦給予抗病毒治療，因為：①此時HBV常不引起肝功能明顯損害；②宿主對HBV處于免疫耐受狀態，對IFN應答很差，難以有效獲得病毒抑制和HBeAg/HBeAb血清學轉換；③核苷類藥物難以徹底清除HBV，長期治療反有招致耐藥和激發肝損害之虞。而Dieterich側重于預防HCC，傾向于給予抗病毒治療，因為：①HBV的持續存在很可能引起肝炎活動→肝硬化→HCC；②病毒基因向宿主染色體的整合、病毒變異、HBxAg的反式激活作用等可激活癌基因，和/或抑制抑癌基因的表達，不經肝炎活動或肝硬化而直接發生HCC。因此，臨床上需要根據具體情況與患者共同商定，追求適合不同患者的最大“收益/代價”比。

 

二、對幾種抗病毒治療參考指標的評價

 

1．丙氨酸氨基轉移酶(ALT)

 

血清ALT升高常反映肝細胞損傷，提示患者對HBV存在一定免疫，有可能對抗病毒治療產生較好應答。因此ALT被用來篩選有可能從抗病毒治療中獲益的病例。幾乎所有指南均推薦對CHB的抗病毒治療需以肝病活動為基礎，尤其是在ALT超過2倍正常上限（ULN）且HBV DNA水平超過105/ml時[4-8]。然而，以ALT超過2ULN作為抗病毒治療的指征不盡合理[1,3]。有學者甚至提出ALT不應作為抗病毒治療的判斷指標[3]。

 

ALT的ULN未必適合HBV感染者    有報道稱血清ALT水平輕度低于ULN (35U/L)的患者，其肝病相關死亡率顯著高于ALT水平遠低于ULN (15U/L)的患者[3,9]。這提示ALT的ULN并不十分適合慢性HBV感染者。有學者建議以0.5 ULN作為慢性HBV感染者ALT正常上限的參考指標。相應地，肝活檢及抗病毒治療的適應癥也需進行調整[1]。

 

ALT的“持續性正�！迸c“間歇性正常”    ALT持續性正常是“慢性HBV 攜帶者”及“非活動性HBsAg 攜帶者”的特點之一[7]。ALT間歇性正常提示病情波動，是CHB的特點之一[1]。目前的指南對這兩種情況的推薦處理意見是不一樣的。

 

ALT“正�！辈坏扔跓o肝組織炎性損傷    有研究提示40歲以內的HBV攜帶者往往表現為ALT遠低于ULN、HBeAg陽性、很少發現顯著肝纖維化，但新近研究顯示約20%～30%所謂ALT正常的HBV攜帶者其肝臟存在中度甚至重度壞死性炎癥，少數患者經肝活檢證實存在顯著肝纖維化[1]。ALT只是間接反映肝組織炎癥，但并不與炎癥程度呈正相關。ALT正常時肝組織炎癥可以較重[3]，ALT較高時肝組織炎癥也可以很輕。

 

ALT升高必須排除系其他因素引起    酒精、藥物、脂肪性肝炎、自身免疫、某些遺傳代謝性疾病，以及其他諸多尚不清楚的生物、化學或物理因素均可引起ALT升高，常難以鑒別。不可將這些原因引起的ALT升高認為是對HBV存在一定免疫能力的標志。

 

2．HBV DNA載量

 

低水平HBV DNA是否需要抗病毒治療    臺灣地區一項長期前瞻性研究顯示，HBV DNA滴度在基線水平與肝硬化的發生相關，與HCC發生率之間呈現“劑量-效應”關系。HBV DNA水平達104～105/ml以上者發生HCC的災難比高達2.6；小于104/ml者有HCC高發傾向，但無顯著統計學意義[10]。有學者認為這意味著存在某種所謂“相對安全”的病毒血癥水平，支持根據HBV DNA界值來甄別需要抗病毒治療者[1]。然而，Dieterich并不完全贊同這種解讀，認為目前并無一種指標能可靠預測哪類HBV感染者會出現肝硬化和HCC，也不能判斷何時發生這些后果。更直接地說，不能認為HBV DNA低水平(小于105～104/ml)的感染者一定不會出現HBV相關的HCC。只要體內能檢測到HBV DNA，盡管其水平較低，也應給予適當的抗病毒治療，以使發生HCC的可能性減至最小。HBV DNA低水平時應進行肝活檢以了解肝臟炎性損傷程度，甚或可以直接進行抗病毒治療[3]。這與相關指南的建議有所不同[4-8]。

 

高水平HBV DNA伴ALT持續正常是否需要抗病毒治療    有學者認為這種情況系“HBV與人體達成了一種和平共處”，類似于免疫系統對自身抗原的耐受，是與病毒完全抑制相反的一種“理想狀態”。曾有研究試圖誘導對HBV的免疫抑制，以期獲得對肝炎活動的治療效果。這種觀點具有潛在的危險性。首先，誘導免疫抑制雖然在理論上可減輕肝細胞的炎性或免疫性損害，減少肝炎活動和肝硬化的發生，但顯然不僅不能阻止甚或反有可能促進HBV直接誘發HCC。有資料顯示，HBV DNA水平越高，發生HCC的危險性也越大[10]，HBV可以在肝臟長期保持“沉默”的情況下引起HCC；這提示對HBV DNA高水平的病毒攜帶者應當給予抗病毒治療，不論其ALT狀態如何[1]。目前指南不建議對這類患者作抗病毒治療，并非表明這些患者真的無需抗病毒，只是因為當前尚無可靠手段能在不引起耐藥及病情反彈的前提下充分抑制或根除HBV。

 

3．HBV cccDNA

 

共價閉和環狀DNA（cccDNA）是HBV復制必不可少的中間體，其清除預示著HBV在宿主體內生命周期的終結，因此不少學者認為這是最佳的抗病毒參考指標之一。然而，目前的抗病毒藥物，包括核苷類似物，很難根除HBV cccDNA；其檢測方法的可靠性也有待改善。

 

4．HBV基因型

 

有研究顯示不同HBV基因型，包括我國最常見的B和C基因型，其在肝細胞內外的DNA及抗原載量、免疫應答、疾病進程、臨床病譜構成比等方面均有所不同，但總體上HBV基因型可作為預測抗病毒療效及臨床轉歸的非特異性參考指標，而不能作為抗病毒決策之依據。

 

5．HBeAg

 

HBeAg陽性時，HBV DNA一般也呈陽性且多見高滴度，提示病毒復制活躍。伴有ALT升高時，常是抗病毒治療的良好指征。另據報道，HBeAg本身可使HCC的發生危險升高60倍[11]，這不僅提示HBeAg陽性是需要給予抗病毒治療的指征，更重要的是對于抗病毒治療終點的選擇有指導意義，即至少應當堅持到HBeAg發生血清學轉換[3]。另一方面，應當注意區分HBeAg陰性是由于免疫清除，還是由于前C基因G1896A終止突變等所致的HBeAg無表達。前者常見于非活動性HBsAg攜帶者，后者常見于HBeAg陰性的慢性活動性肝炎。

 

6．HBsAg

 

除非HBV DNA完整的S基因整合入宿主肝細胞的染色體DNA并隨著后者的復制、轉錄、表達而表達，否則毫無疑問，HBsAg的清除是CHB最佳的治療終點之一，盡管抗病毒治療極難獲得HBsAg血清學轉換。理由如下：①HBsAg是HBV不可或缺的結構蛋白，其清除預示著HBV在宿主體內生命循環過程的終結；②不能獲得HBsAg清除時，很難保證抗病毒效果的持久穩定；③HBsAg的清除與肝組織學及臨床預后的改善密切相關；④慢性HBsAg攜帶者發生HCC的風險約為急性自限性HBV感染者或未感染者的100倍，提示CHB經治療后若能達到類似急性自限性HBV感染痊愈后的狀態，其發生HCC的風險可能大為降低。

 

7．肝組織學

 

病理組織學檢查是反映肝臟炎癥最直觀的指標。在必要情況下，尤其是在ALT正�；蛐∮�2 ULN時，應進行肝活檢以判斷是否存在肝組織炎性損傷[1,3]。

 

8．宿主因素

 

年齡大小可提示HBV感染的時長及可能的免疫狀態，性別不同往往因為雌激素等神經內分泌的差異而影響某些疾病的發生發展。同是HBV DNA高水平，一名年輕女性出現HBeAg血清學轉換并且病情持續緩和，其發生肝硬化及HCC的危險性顯然不同于一名中年男性肝炎反復發作而HBeAg仍為陽性[1]。從理論和經驗看，后者需要抗病毒治療的必要性遠遠高于前者。此外，越來越多的研究顯示，宿主的人類白細胞抗原系統（HLA）等免疫遺傳學特征可能影響HBV感染的結局及抗病毒治療效果。這些因素對制訂抗病毒策略有一定的參考價值。

 

三、關于核苷類藥物的幾個熱點問題

 

1．“耐藥突變”是自然存在還是藥物誘導產生的新突變？

 

耐藥突變是核苷類藥物面臨的最大問題，例如拉米夫定相關突變rtM204V/I（YMDD變異）及rtM180V/I等，阿德福韋相關突變rtN236T等。尚不清楚核苷類藥物是否可直接誘生這些突變，但研究顯示，由于HBV逆轉錄酶（RT）缺乏校正功能及宿主免疫壓力等的影響，YMDD變異可先于拉米夫定的應用而自然存在，拉米夫定通過抑制野生株而使這種變異株逐漸占據優勢，而停藥足夠時間后這種變異株的優勢性又逐漸被野生株取代。另一方面，YMDD變異在少部分患者并不引起ALT反彈，某些無YMDD變異者對拉米夫定也可以發生耐藥，因此不排除可能存在YMDD變異的補償突變或其他新的尚未發現的耐藥突變。

 

2．核苷類藥物耐藥后如何處理？

 

當在抗病毒治療過程中發生病情反彈時，首先應當了解患者的依從性，即是否有任意加減藥量或停藥的行為。然后檢測是否存在耐藥突變。對大部分耐藥突變后病情反彈的患者可采用救援療法，但究竟是采用聯合用藥還是序貫用藥，意見并不一致。有學者認為，拉米夫定耐藥突變引起病毒復制及病情反彈后，若以阿德福韋進行補救，應同時繼續使用拉米夫定，以防增加阿德福韋的耐藥性；若以恩替卡韋補救，應停用拉米夫定，以減少恩替卡韋耐藥的危險，因為兩者存在一定程度的交叉耐藥。

 

由于拉米夫定治療易于發生耐藥突變并帶來嚴重后果，因此有學者認為在已有多種藥物可供替代的情況下，不應將拉米夫定作為任何一類慢性HBV感染者的初始獨立治療方案[3]。但APASL及中華醫學會等制訂的指南認為，拉米夫定價格適中，療效肯定，已積累了豐富的臨床應用經驗，發生耐藥后有多種措施可供補救，因此在某些情況下仍可作為首選[6,7]。

 

3．核苷類似物是否應當與其他抗病毒藥物聯合使用？

 

研究顯示，拉米夫定聯合PegIFN，較之單獨使用PegIFN，HBeAg/HBeAb的血清學轉換及ALT的復常率并未展示出特別的優越性。但是，初始治療即以拉米夫定聯合PegIFN、阿德福韋或替比夫定，一年后耐藥率僅為2%～5%，而單用拉米夫定的耐藥率為15%～30%。不過，聯合用藥可引起多藥耐藥，對其他抗病毒治療方案的反應性很差。接受序貫式單藥治療的患者出現多藥耐藥的機會多于聯合使用兩種抗病毒藥物者�？磥�，聯合用藥的主要好處在于降低耐藥率。

 

隨著新的抗病毒藥物的出現，類似抗HIV的雞尾酒療法是否可提高對HBV的抑制或清除效果，有待通過更多的臨床研究加以探討。

 

4．終生使用核苷類似物是否合理

 

拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等核苷類藥物能顯著抑制HBV復制。有證據顯示，長期應用拉米夫定不僅可減輕肝臟壞死性炎癥，還可能逆轉肝纖維化，減少進展性肝纖維化及肝硬化患者發生肝功能衰竭和HCC的危險[12]。由于核苷類藥物難以清除HBV cccDNA，幾無直接激發和增強免疫應答的能力，因此理論上需要長期用藥才能維持對HBV的持久抑制效果。

 

另一方面，長期用藥又必將增加耐藥發生率，例如拉米夫定和阿德福韋的5年耐藥率分別可達70%和29%，延長用藥時間該比例還可能繼續升高；這將使病毒復制、肝炎活動、肝硬化及HCC的危險性增加。適當的聯合治療可以降低耐藥率，但其本身又可能引起更難處理的多藥耐藥。因此，核苷類藥物究竟能夠使用多久，能否做到終生用藥，也需要在認真權衡“收益/代價”比的基礎上，根據不同患者的具體病情作出選擇。

 

四、結語

 

總體上，對慢性HBV感染者應當給予積極的抗病毒治療是一個基本共識。但由于HBV感染慢性化、重型化及引發HCC的機制有著復雜的多樣性，患者群體在病毒學狀態、免疫學特點、肝損害程度、抗病毒治療依從性等方面存在著顯著的不均質性，現有抗病毒藥物又難以徹底清除肝細胞內的HBV cccDNA，并且存在病毒耐藥和病情反彈等問題，這些共同導致了對慢性HBV感染抗病毒相關問題的熱烈爭論。如何在臨床實踐中把握合乎患者需要的抗病毒收益、合乎實情的抗病毒參考指標以及合乎科學的耐藥應對策略，如何有效規避“抗病毒→病毒受抑→耐藥→反彈→更改抗病毒方案→反彈受抑→新的耐藥或多藥耐藥→再次反彈”循環鏈，是需要不斷探索、現實而關鍵、意義重大的臨床課題。

 

此外，在HBV感染最嚴重的亞太地區，特別是中國、越南、菲律賓等發展中國家的廣大農村，由于缺乏對乙肝基本常識的普及、必要的診療設備、訓練有素的�？漆t師、良好的隨訪制度，以及患者無力承擔的昂貴醫療費用和對就業機會不公平等諸多問題的擔憂，均嚴重影響著慢性HBV感染者在群體水平所能獲得的抗病毒收益。這已不是一個單純的生物醫學問題，這種矛盾的緩和需要依賴全社會的共同努力。

 

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