中國醫學論壇報：阿德福韋治療慢性乙肝進展

 

 

　　目前全球至少有3.5億人感染乙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎治療成功的關鍵在于是否可持久抑制病毒復制。α-干擾素有抗病毒和免疫調節作用，效果明確，但其停藥后的持續應答存在問題，且較多的不良反應及注射療法限制了其臨床應用。核苷（酸）類似物由于抑制病毒效果好，不良反應少，服用方便，日益受到人們的重視。拉米夫定在臨床上的成功應用，更讓我們看到了核苷（酸）類似物的前景。但拉米夫定所帶來的HBV-DNA耐藥變異問題也日益突出。而阿德福韋酯的出現為解決慢性乙肝的抗病毒治療提供了新手段，并且為拉米夫定的耐藥處理提供了新策略。

　　一、阿德福韋酯的藥理學

　　阿德福韋酯是一類新的用于治療慢性乙肝的口服核苷（酸）類制劑，可抑制HBV-DNA復制。研究顯示，在HBV-DNA多聚酶基因上含拉米夫定耐藥突變的HBV變異株，對阿德福韋酯敏感。在含這類基因的患者體內，阿德福韋酯也顯示了抗HBV-DNA作用。阿德福韋酯口服10mg后的生物利用度為59%，達血藥峰濃度（Cmax）的中位時間為1.75小時，安全性較好。體外研究顯示，阿德福韋酯不抑制人類CYP450同工酶，因此與其他藥物發生相互作用的可能性較小。中、重度肝臟損傷患者的藥代動力學與健康受試者相似，因此此類患者無需調整劑量。阿德福韋酯是通過腎臟以原型排泄的，在腎功能異常患者中藥代動力學參數不一，需調整劑量。12～18歲患者阿德福韋酯的藥代動力學與成人的相似，12歲以下患兒的使用劑量則有待進一步臨床研究確定。

　　二、阿德福韋酯治療

　　慢性乙肝（48周）的療效

　　通過對阿德福韋酯Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的分析，尤其是對阿德福韋酯治療慢性乙肝患者在病毒學、生化學、組織學等各項應用指標的分析，現已明確阿德福韋酯對慢性乙肝的治療作用。

　　阿德福韋酯Ⅱ期臨床研究對劑量問題進行了探討（研究404、412、413）。研究結果顯示，阿德福韋酯可有效地抑制HBV-DNA復制，其最高耐受劑量可達125mg/日，而阿德福韋酯10mg/日和30mg/日被認為是可以接受的有效劑量。根據臨床研究412提供的病毒代謝動力學資料，研究437選擇阿德福韋酯10mg/日和30mg/日作為HBeAg陽性慢性乙肝患者的單藥治療劑量；研究438則選擇10mg/日作為HBeAg陰性慢性乙肝患者的單藥治療劑量。而Ⅱ期臨床研究表明，阿德福韋酯30mg/日與10mg/日相比抗病毒活性相似，但大劑量的腎毒性危險升高，因此阿德福韋酯被正式批準用于慢性乙肝的治療劑量為10mg/日。

　　在阿德福韋酯單藥治療慢性乙肝的臨床研究中，無論是在HBeAg陽性組（研究437），還是在HBeAg陰性組（研究438），48周的報告均顯示，阿德福韋酯治療慢性乙肝有效。以下從病毒學應答、生化應答和組織學應答等方面進行分析。

　　1、病毒學應答和生化學應答

　　阿德福韋酯組治療48周時與安慰劑組相比，HBV-DNA下降較為明顯，HBV-DNA下降的中位數在HBeAg陽性組達到3.57log10拷貝/ml，而HBeAg陰性組達到3.91log10拷貝/ml；安慰劑組僅為0.55log10拷貝/ml和1.35log10拷貝/ml，兩組相比有顯著差異（P均小于0.001）。此外，在HBeAg陽性組HBeAg的陰轉率為24%，血清轉換率達12%，均高于安慰劑組。隨著阿德福韋酯用藥時間的延長，HBV-DNA持續下降，在HBeAg陽性組，HBeAg的陰轉率和血清轉換率均有所提高。在HBV-DNA下降的同時，48周時阿德福韋酯組ALT的復常率較安慰劑組明顯升高，兩者相比有顯著差異（P<0.001）。

　　研究437顯示，在肝臟細胞中HBVcccDNA水平下降，阿德福韋酯組下降的中位數為0.80log10拷貝/ml，而安慰劑組無明顯下降（P<0.001）。

　　2、組織學應答

　　48周時阿德福韋酯組患者組織學改善情況明顯好于安慰劑組。這種情況在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中一致。

　　有資料表明，阿德福韋酯在治療HBeAg陽性和HBeAg陰性代償期慢性乙肝時，可改善肝臟炎癥壞死和纖維化，顯著持續地降低HBV-DNA水平，使ALT復常，部分HBeAg陽性患者發生HBeAg血清陰轉及轉換。

　　三、阿德福韋酯長期治療慢性乙肝的療效

　　以HBeAg陰性慢性乙肝患者接受治療48周時作為基線，延長療程至96、144、192和240周，其ALT復常率分別為72%、67%、75%和69%；HBV-DNA陰轉率（<1000拷貝/ml）分別為71%、77%、78%和67%；Ishak纖維化評分改善，192周與240周分別為55%和71%。HBeAg陽性患者隨療程的延長，療效逐年提高。HBV-DNA在第48、96和144周的陰轉率分別為28%、45%和56%；ALT復常率分別為58%、71%和81%；HBeAg血清轉換率分別為12%、29%和43%。該結果說明，阿德福韋酯長期治療可持續抑制病毒，療程越長療效越持久、顯著。

　　四、阿德福韋酯治療YMDD變異乙肝患者的療效

　　阿德福韋酯對乙型肝炎病毒野生株在體內外均有良好的抗病毒作用。體外研究表明，在HBV-DNA多聚酶基因上含對拉米夫定相關耐藥突變的變異株（L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L）均對阿德福韋酯敏感。

　　20904研究是一項為期52周和104周的研究，目的是評價40例拉米夫定耐藥的代償慢性乙肝患者單用拉米夫定和加用阿德福韋酯的療效和安全性。結果顯示，92%的患者HBV-DNA在52周時發生下降，下降的中位數為4.6log10拷貝/ml，較對照組有顯著差異；ALT復常率為53%，顯著高于拉米夫定組。基線HBeAg陽性患者中30%HBeAg轉陰，4%發生了HBeAg血清轉換。在104周時，HBV-DNA<200拷貝/ml的患者比率與ALT復常率分別為53%和49%。阿德福韋酯單藥治療與阿德福韋酯聯合拉米夫定的療效相似，證明對拉米夫定耐藥的患者繼續使用拉米夫定，抑制病毒的作用將很微弱。因此，阿德福韋酯治療HBV野生株與拉米夫定耐藥變異株有效。

　　HBV/HIV合并感染的患者在使用拉米夫定后會很快出現耐藥（4年時高達90%），而阿德福韋酯對這類患者治療48、96、144、192周后，可分別降低HBV-DNA3.9、4.8、5.6和5.6log10拷貝/ml。肝移植前后對拉米夫定耐藥人群進行的研究顯示，阿德福韋酯治療48周后，HBV-DNA下降的中位數分別為4.1log10拷貝/ml和4.3log10拷貝/ml。

　　以上資料表明，阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥患者肝功能代償期或失代償期均有顯著療效。應用阿德福韋酯可延長HIV患者抗HBV的治療周期，為患者贏得了接受抗HIV治療的時機，并能提高肝移植后患者的生存率。

　　五、安全性和耐藥性

　　1、安全性

　　Ⅲ期臨床研究安全性分析顯示，阿德福韋酯不良事件發生率在代償性肝病成年患者中與安慰劑組相似，并且在隨后48周的隨訪中，嚴重不良反應發生率亦與安慰劑相似。停用阿德福韋酯后，25%的患者肝炎加重，但通常為自限性，代償期肝病患者發生失代償的危險不增加，但相同情況發生于失代償肝病患者則較危險。因此建議患者在停用阿德福韋酯后，至少應密切觀察6個月。阿德福韋酯10mg/日被認為是安全劑量。阿德福韋相關腎毒性的定義是:血清肌酐比基線值升高≥0.5mg/dl，或血磷<1.5mg/dl。阿德福韋酯全球Ⅲ期臨床研究中的492例患者接受了109周的治療，其中2例出現血清肌酐升高>0.5mg/dl，無1例血磷降低。在連續治療5年的HBeAg陰性患者中，不足1%的患者發生血磷<2.0mg/dl，僅3%的患者血清肌酐較基線升高>0.5mg/dl。因此阿德福韋酯10mg/日長期治療安全性良好。對于腎功能異常的患者可調整用藥劑量，并且治療期間應定期監測腎功能，尤其是血清肌酐和血磷的變化。

　　2、耐藥性

　　大規模臨床研究顯示，在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中，阿德福韋酯發生耐藥變異較晚，且發生率低。目前發現的變異類型中，rtN236T和rtA18V變異與阿德福韋酯的耐藥有關。體外研究發現，rtN236T變異可致HBV對阿德福韋酯的敏感性降低4～14倍。阿德福韋酯抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）升至1.49，是野生株的7.5倍。在HBeAg陽性患者中，阿德福韋酯治療3年的累計基因耐藥變異率為3.1%，而在HBeAg陰性患者中1、2、3、4、5年累計基因耐藥變異率分別為0、3%、11%、18%、28%。由于阿德福韋酯研究中對所有HBV-DNA陽性（>1000拷貝/ml）患者進行了基因耐藥檢測，并未排除初始治療應答不良的患者。因此目前看來，阿德福韋酯長期治療的耐藥發生率低不僅得到證實，而且其耐藥數據更可信。其他體外研究顯示，與阿德福韋酯耐藥相關的rtN236T、rtA18V變異的HBV-DNA對拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2～3倍。我們建議，對阿德福韋酯耐藥或變異的患者，可考慮采用拉米夫定及其他核苷（酸）類似物繼續治療。