干擾素在皮膚病的臨床應用

 

朱堂友 綜述 李文維 審校

(第三軍醫大學大坪醫院皮膚科 400042)

 

干擾素(IFNs)是一族有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節特性的自然產生的內源性細胞因子的總稱。是機體

天然防御系統的組成部分。在皮膚病治療中，干擾素可以各種各樣的劑量和途徑外用、靜脈內、皮損內、

腹膜內、肌肉內和皮下方式給藥。IFN-α是臨床應用最廣泛的干擾素，美國食品與藥物管理局(FDA)認可的有重組IFN-α2a 和IFN-α2b 及誘生的IFN-αn3。IFNs 影響病毒復制的機制是復雜的，它能削弱病毒侵入、轉錄、翻譯、裝配及從被感染細胞的釋放。它也通過調節T 淋巴細胞趨化性、抗體依賴的細胞細胞毒和自然殺傷活性等介導非直接抗病毒效應。兩型干擾素在抗病毒活性上起協同作用。其抗增生和抗腫瘤機制是：通過酶誘導直接延長細胞增殖周期；通過減少癌基因，降低有絲分裂活性，促進細胞分化；通過調節抗體產生影響腫瘤生長；通過增強腫瘤細胞識別和細胞介導的細胞毒效應發揮間接抗腫瘤作用。兩型干擾素在抗增生作用上也是協同的。IFNs 上調和剌激細胞免疫反應所需的主要組織相容性抗原，IFN-γ比IFN-α和IFN-β更有力，在調節和控制免疫反應上起主要作用。但兩型干擾素在免疫調節上可能有拮抗作用[1、2]。

 

1. 皮膚科應用

 

1.1 尖銳濕疣 FDA 己批準IFN-α2b 和IFN-αn3 用于治療尖銳濕疣。單獨應用或作為冷凍治療、二氧化碳激光、電烙術、外科治療、鬼臼樹脂等傳統療法去除疣體后的輔藥。研究發現二氧化碳激光后皮疹周圍輔助給IFN 和IFN 凝膠可顯著減低復發率。外用IFN-α和IFN-β凝膠(1×106IU/ml 水凝膠)有副作用最小的優點，治愈率25%~35%，而二氧化碳激光氣化后應用可達80%。但也在研究報告IFN 凝膠和安慰劑比沒有差別[l]。Syed 等[3]證明天然白細胞α干擾素霜(2×l06IU/g)比0.5%鬼臼毒素霜治愈率高(90%對60%)。皮損內給藥的消除率36%~53%，復發率2l%~25%[4]，但對未注射的皮疹沒有作用、皮疹廣泛時和傳統治療比沒有顯著優點、對亞臨床的或遠處的乳頭瘤沒有作用、高危HIV(+)人群的反應很差，美國研究小組報告皮下或皮損內給IFN-α，1~3×l06IU(MU)，3 次/每周，共3 周，消退率為30%~80%，隨訪12 個月未見復發[2]。有多中心試驗以1MU，3 次/周，共4 周，比較了IFN-αnl、IFN-α2b 和IFN-γ的療效。發現不同IFNs之間治愈率(47%)沒有差別，lFN 治療組總的復發率是30%[l]。IFNαn3 適于頑固和復發尖銳濕疣。有人用IFNαn3 皮損內注射，每個疣平均接受0.225MU 的劑量，2 次/周，共8 周。發現IFNαn3 在減少疣面積和數量及引起疣完全消失上顯著優于安慰劑(44/81 對15/75)[5]。

總之，干擾素的類型、劑量、療程、給藥途徑、感染的HPV 型別、初治或復發的尖銳濕疣、臨床研究的設計等都可能影響療效。有的人認為干擾素治療反應可能依賴某些HPV 基因，如HPVLI 基因可能促進干擾素反應，HPV E7 可能控制干擾素反應。故將來限定α干擾素的在某些乳頭瘤病毒感染中合理使用是必要的[6]。

 

1.2 艾滋病相關的卡波氏肉瘤 FDA 已批準IFN-α2a 和IFN-α2b 用于治療該病�；仡櫺匝芯拷沂�，IFN 治療艾滋病相關卡波氏肉瘤的療效與傳統細胞毒化療相當，反應率從10%~75%。有反應者可減少機會感染，提高生存質量，改善美容效果。IFN-α2a 和IFN-α2b 推薦的劑量是36MU 和30MU，每日皮下給藥，IFN治療的理想持續時間未定，推薦意見是只要副作用能耐受就維持治療，單獨給藥，在超過400 個CD4 細胞/mm3 的患者，IFN-α誘導大約75%的反應率，而在少于200 個CD4 細胞/mm3 的患者只有13%的反應率，對這些特殊人群，合用疊氮胸苷(每4 小時l00mg)和IFNα2b(每天4~6MU)可增加50%腫瘤消退。IFN-γ以0.3~3mg/m2，2 次/周，靜脈給藥，對卡波氏肉瘤有18%~20%的反應[1]。總之，治療前患者CD4 細胞數大于200/mm3 的免疫狀態，低水平內源性IFN-α、β2 微球蛋白、新喋呤(neopterine)和陰性的p24 抗原水平是決定是否能獲得IFN-α治療反應的最重要標準[2]。1.3 黑素瘤 FDA 批準重組IFN-α2b 作黑素瘤患者的輔助治療。對287 例己切除的IIb、IIIa 和IIIb 期高危黑素瘤患者的治療研究表明，靜脈內予IFN-α2b20MU/m2，5~7 次/周，超過1 月，隨后l0MU/m2，3 次/周，48 周以上，平均隨訪6.9 年，發現IFN-α2b 可使已切除黑素瘤的高�；颊哐娱L無復發間期和生存時間[7]，奧地利和法國分別用IFN-α2b 和IFN-α2a3MU，3 次/周，共18 月，治療Ⅱa 期黑素瘤，獲得相似的結果[2]。在美國，高劑量的IFN-α2b 療法已成為高危黑素瘤的標準療法，但對Breslow 深度大于4mm 或有原發或復發區域淋巴結受累的腫瘤患者，IFN-α2b 治療復發風險高。此時與化療及其它細胞因子聯合治療似乎更妥。合用達卡巴唑(dcarbazine)和重組IFN-α的初步結果表明有40%的反應率。已報道的全身用IFN-α的反應率在5%到30%之間，與傳統的化療相似[1]。大劑量IFN-β局部用藥的治療反應率大于60%，可用作I 期惡性黑素瘤腫瘤完全切除后的患者的輔助治療。不同劑最IFN-γ治療黑素瘤的大多數研究均有l0%的總反應率。目前認為IFN-γ單獨療法的治療價值有限，與I 型干擾素合用治療危重黑素瘤也不優于單獨療法。

 

1.4 日光性角化病 用IFN-α2b5MU 每個皮損內注射3 次/周，治療3 周后有92%的治愈率[8]。

 

1.5 鱗癌 IFN-α在不適于外科切除或渴望非手術治療的患者、復發者和已用放射治療的病例可能考慮用。有轉移傾向的鱗癌，IFNs 目前不應考慮作初始的治療形式，用不同種類和劑量IFNs 治療的復發率為2%~5%。多中心研究揭示，皮損內給IFN-α2b1.5MU，3 次/周，共3 周，對直徑在0.5~2.0cm 的日光誘導的原發皮膚鱗癌有95%~97%的臨床和組織學治愈率(但唇癌只有17%的反應率)。該療法可獲得滿意的美容效果[9]。

 

1.6 基底細胞癌 皮損內注射干擾素，每次劑量0.5~1.5MU，3 次/周，3 周以上，對直徑在5~20mm 的基底細胞癌，重組IFN-α2b 治療消退率可達86%以上，而IFN-β因劑量不同消退率在50%~100%。IFN-γ因治愈率低副作用大不宜用于基底細胞癌。硬斑病樣型治療反應較差。治愈后1 年復發率5%~6%。干擾素療法比較適合于拒絕外科手術或放射治療者、傷口愈合障礙者、放射治療后復發又有外科禁忌者和因功能部位或美容原因外科或其它療法成問題者[2]。

 

1.7 皮膚T 細胞淋巴瘤 多用IFN-α2a 肌肉或皮下單獨給藥或與PUVA 或維甲酸合用。對小到中等面積的I 期或Ⅱ期覃樣霉菌病，以9MU 每周3 次的劑量與PUVA 聯合的療效最好，治療反應率達82.1%，平均完全消退時間為18.6 周。單獨用IFN-α劑量從3MU/天~50 MU/m2/天，治療最長達66 個月，反應率29%~85%。α干擾素治療覃樣霉菌的療效依賴于腫瘤細胞的表型：腫瘤細胞丟失CD7 抗原和缺失CD5 抗原治療反應率低。另外，IFN-α治療可否誘導表皮分化抗原MY7 重新表達也與干擾素的療效有聯系。lFN-β在治療上并不優于IFN-α，IFN-γ對Th-2 型淋巴瘤可能有治療作用，而對Th-1 型淋巴瘤可能導致病情惡化[2]。

 

1.8 血管瘤 IFN-α以3MU/m2 的劑量在治療位于氣道肺或眶等威脅生命的血管瘤時，是一線療法[10.11]。對致命的新生兒多發性血管瘤病，IFN-α2b 與強的松合用可控制病情[12]。

 

1.9 兒童慢性肉芽腫性疾病 FDA 批準用IFN-γ治療。皮損面積大于0.5m2 體表面積的兒童，推薦劑量是50μg/m2，3 次/周，皮下終生給藥[13]。可減少嚴重感染的發生，增加生存質量。

 

1.10 治療其它皮膚病

 

1.10.1 盤狀紅斑狼瘡和亞急性皮膚型紅斑狼瘡 有用IFN-α治療獲得部分或完全消退的報道。但停藥后易復發, 并有惡化紅斑狼瘡的可能[2]。另有用IFN-α2b 維持治療使SLE 活動的報道[4]。因此，紅斑狼瘡不宜使用α干擾素治療。

 

1.10.2 白塞氏病 皮下給IFN-α3~9MU，3 次/周，可較好緩解皮膚粘膜癥狀，但對頑固的眼損害，僅作為輔助治療[2]。IFN-γ對皮膚粘膜癥狀的反應率為80%，但對眼色素層炎80%的病例無效[15]。

 

1.10.3 銀屑病 用IFN-α治療可能使銀屑病加重[2]。而 IFN-γ可誘導角朊細胞生長停止并促進其分化[16]。因此，有人認為IFN-γ在諸如銀屑病的許多炎性病理過程中是潛在的免疫和表皮細胞生長分化調節劑。

 

1.10.4 異位性皮炎 有皮下給重組IFN-γ50μg/m212 周以上明顯改善患者癥狀的報道[2]。

 

1.10.5 瘢痕疙瘩及硬皮病 IFN-α2bl.5MU，1 次/4 天，皮損內注射2 次治療瘢痕疙瘩，9 天時面積平均減少50%[1]。有人用重組IFN-γ50μg，3 次/周，皮下注射治療系統性硬皮病達1 年，癥狀沒有明顯改善[17]。

 

1.10.6 尋常疣/鮑溫樣丘疹病對頑固性病例可皮疹內注射IFNs。lFN-β的反應率高達81%，IFN-α2b 高達86%。也有人報告IFN 對疣沒有作用[1]。

 

1.10.7 單純皰疹 重組IFN-α、lFN-β對復發性單純皰疹有效。外用重組IFN-α乳劑或凝膠可使唇或生殖器皰疹完全消退[2]。

 

1.10.8 帶狀皰疹 IFN-α3~6MU，3 次/周，皮下或皮損內給藥，可縮短愈合時間，但對預防帶狀皰疹后神經痛無作用[18]。

 

2. 干擾素的禁忌癥

對IFN-α、鼠免疫球蛋白、雞蛋蛋白、大腸桿菌產物、注射成分或新酶素高度敏感者禁用干擾素。應慎重投藥給有下列情況的患者：衰弱的內科疾病、糖尿病有酮癥酸中毒傾向、高凝狀態、心血管疾病、精神病、甲狀腺機能障礙、肝病、自身免疫性疾病、器官或組織移植受者、妊娠和哺乳婦女。

 

3. 干擾素的副作用及其處理

對IFNs 的耐受個體間差異大，年輕患者比老年患者耐受治療，但其副作用主要依賴劑量。開始給低劑量并緩慢增大，也能較好地耐受，長時間給藥，如果劑量保持在1~5MU 之間，通常能很好地耐受；在6~10MU 經過一定適應階段后也能耐受；劑量大于10MU 可見明顯的副作用。大多數病例副作用輕而可逆。IFNs 的副作用大致分為兩類：注射部位反應和全身反應。注射部位反應由局部紅、腫和痛組成。最常見的全身反應包括發熱、寒戰、肌痛、不適和出汗的流感樣癥狀。用藥幾周后，患者可能逐漸耐受；給撲熱息痛也可控制；必要時給杜冷丁控制寒戰。睡前給IFNs，增加液體攝入也有益于控制這些副作用。長期治療發生的副作用如疲乏、嗜睡、厭食和體重減輕通常是劑量限制的。這些副作用只有在IFNs 每天劑量大于9MU 時才能看到，此時應調整劑量, 并保證足夠的營養和熱量攝入、保持水電解質平衡、保持正常的睡眠習慣等。胃腸道副作用以惡心、腹瀉和味覺異常為特征，可見于30%~50%患者。小劑量IFNs 也可能引發精神運動癥狀，暫時性白細胞減少。大劑量IFNs 可引起斑禿、大皰性疹、雷諾現象和指(趾)壞死等。皮下注射重組IFN-β(罕見IFN-α)能引起皮膚潰瘍。IFN-γ可使甘油三酯升高。IFNs 治療能發生自身免疫反應。高累積劑量時，IFNs 可能導致心、腎、腦功能異常，電解質紊亂，嚴重影響造血系統等危險副作用[1、2]。關節炎是IFNs 治療的罕見并發癥, 羥基氯喹和強的松合用可控制[19]。因此，對所有患者，IFN 治療前和治療后定期檢查血常規、血生化、部分凝血活酶時間是必要的。以前有心臟異�；�癌癥危重期患者治療前和治療期間做心電圖。

 

4. 臨床思考及展望

臨床醫生要從患者經濟承受力、治療最大獲益、副作用等方面決定干擾素的正確使用，干擾素單獨或與其它療法相結合的治療研究還在進行中，研究的焦點是如何增加消退率和延長無病間期、干擾素相關副作用的病理生理及其處理策略。

 

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