基因重組α干擾素治療48 例慢性粒細胞白血病的臨床觀察

 

萬歲桂1 錢林生1 米桂祥2 薛艷萍 1 竺曉凡1 趙耀中1 楊德光1 張 薇1

 

1.中國醫學科學院、中國協和醫科大學血液學研究所、血液病醫院天津 300070 2.天津市塘沽醫院

 

摘 要 為觀察干擾素的療效，應用基因重組α干擾素(IFN-α)治療48 例慢性粒細胞白血病(CML)，其中慢性期(CP)45 例(2 例完全緩解病例)，加速期(AP)3 例。劑量大多為隔日300 萬U，4 例為每日600 萬U，平均療程為8.6 個月(3~39 個月)。單用IFN-α治療CML CP 7 例，其中3 例有效；聯用甲異靛治療17 例，聯用羥基脲治療9 例，有效率分別為94.1%和55.6%，與單用甲異靛或羥基脲治療者相比無顯著差異；IFN-α同時與甲異靛和羥基脲合用10 例，7 例有效。IFN-α能明顯減少聯用藥物的劑量，減輕其毒副作用。緩解后12 例單用IFN-α維持治療，平均持續緩解時間為6.5 個月。復查Ph+ CML29 例，治療后均未達到完全轉陰，其中1 例Ph 染色體陽性率由100%降至8%，9 例由100%降至70%~90%，總有效率為34.5%。細胞遺傳學好轉的患者平均用藥劑量和用藥時間明顯高于細胞遺傳學未好轉者。結果提示IFN-α可用于CML CP 和緩解后維持治療，若加大劑量和延長用藥時間，有可能進一步提高療效。IFN-α對CMLAP 無效。

 

關鍵詞 α干擾素，重組白血病，髓細胞性，慢性 臨床研究

Abstract To evaluate the efficacy of recombinant interferon-α(rIFNα) in chronic myeloid leukemia(CML),forty-eight CML patients, including 45 in chronic phase (CP, 2 in CR)and 3 in accelerated Phase (AP), weretreated with rIFN-α Seven patients received rIFN-α alone, 17 received rIFN-α + Meisoindigo, 9 received rIFN-α +hydroxyurea, 10 received rIFN-α +Meisoindigo + hydroxyurea; and the response rates were 42.9%, 94.1%, 55.6%and 70.0%, respectively. There was no significant difference between the response rates in patients receivingMeisoindigo or hydroxyurea alone and in those receiving either of the drugs in combination with rIFN-α Twelvepatients received rIFN-α as post-remission therapy, and all of them remained in continuous remission with amedian remission duration of 6.5 months Ph-positive cells were completely disappeared in none of 29 patientstested, and Ph+ cell percentage reduced from 100% to 8% in 1 and to 70%~90% in 9 cases. There was no response

in A P patients treated with rIFN-α.

 

Key words Interferon-α, recombinant Leukemia, myeloid, chronic Clinical trial

80 年代以來，基因重組α干擾素(IFN-α)已廣泛應用于慢性粒細胞白血病(CML)的治療，國外文獻報道，IFN-α與傳統的藥物治療相比，不僅能夠使多數CML 患者取得血液學緩解，而且能使部分患者Ph 染色體陽性細胞比例下降甚至消失，使慢性期和生存期延長[1，2]。近年來我院應用IFN-α治療48 例CML 患者，現將結果報告如下。

病例和方法

 

1. 病例選擇

1.1 治療組 1992 年4 月~1995 年4 月我院住院和在門診的CML 患者48 例。均經臨床、血象、骨髓象和(或)Ph 染色體確診。其中慢性期完全緩解(CR)2 例：單用IFN-α維持治療1 例，IFN-α合用小劑量羥基脲(HU)維持治療1 例；慢性期(CP)43 例，其中男36 例，女7 例，年齡17~60 歲，中位年齡41 歲，用藥時病程平均為11.5 個月(12 天~70 個月)，初治14 例，復治29 例；加速期(AP)3 例，其中男性2 例，女性1例，年齡45~57 歲，平均病程32.7 個月(21~47 個月)。48 例患者中脾腫大27 例，于肋下1.5~16.0cm，平均7.8cm；肝腫大6 例，于肋下2.0~4.0cm，平均2.4cm；Hb57~103g/L19 例；BPC>1000×109/L[(1062~1460)×109/L]4 例；WBC>50×109/L[(72.4~450)×109/L] 22 例。合并骨髓纖維化4 例。44 例查Ph 染色體，其中43 例陽性，1 例陰性。1.2 對照組 為同期應用甲異靛、HU 治療的住院患者共39 例，其中男20 例，女19 例，年齡16~64 歲，中位年齡45 歲，用藥時病程平均為7.6 個月(15 天~36 個月)。初治24 例，復治15 例。單用甲異靛治療23例，單用 HU 治療12 例，甲異靛和HU 聯合用藥4 例。39 例患者中脾腫大28 例，肋下0.5~26.0cm，平均9.5cm；肝腫大17 例，于肋下2.0~10.0cm，平均3.9cm，Hb37~ 101g/L16 例；BPC>1000×109/L1 例；WBC>50×109/L[(52.3~367)×109/L] 30 例。合并骨髓纖維化2 例。28 例查Ph 染色體均陽性，對照組與治療組比較，年齡、病程無差異；對照組肝、脾腫大略重，白細胞數高者比例稍大。

 

2. 治療方法

2.1 治療組用IFN-α-2b 42 例(其中28 例為美國先靈葆雅藥廠的干擾能，14 例為天津華立達公司的安

福隆)，用IFN-αl(上海生物制品研究所的干擾靈)6 例。劑量多為隔日300 萬U，有4 例每日600 萬U。平均療程8.6 個月(3~39 個月)，其中療程為3~6 個月者17 例(包括CP12 例，AP3 例，CR 后維持治療2 例），超過6 個月者31 例，平均累積劑量為48438 萬U(15000~226500 萬U)。除7 例單用IFN-α治療外，均合用其它藥物治療(甲異靛、HU 或聯合化療)。2.2 對照組 對照組39 例的藥物治療劑量分別為甲異靛75~150mg/d，HU1.5~2.5g/d，均為連續服用。3. 療效判定

按《血液病診斷及療效標準》[3]，分CR、部分緩解(PR)、未緩解(NR)。

結果

 

1. 血液學改變

 

1.1 單用IFN-α治療單用IFN-α治療7 例，獲CR1 例，PR2 例，NR4 例。3 例達緩解的患者平均用

藥時間為7.0 個月。

 

1.2 IFN 與其它藥物合用 45 例CP 患者中36 例合用其它藥物治療。合用甲異靛(包括靛玉紅)17 例，獲

CR11 例，獲PR5 例，NR1 例，總有效率94.1%，與23 例單用甲異靛治療者比較(獲CR6 例，PR11 例，NR6例，有效率為73.9%)無顯著性差異(p>0.05)；合用HU 治療9 例，CR5 例，NR4 例，有效率為55.6%，與12 例單用HU 治療者比較(CR1 例，PR6 例，NR5 例，有效率為58.3%)，亦無明顯差異(p>0.05)；同時合用HU 和甲異靛治療10 例，3 例獲CR，4 例獲PR，3 例NR。聯合用藥者平均2.5 個月后所合用藥物劑量開始減少，有15 例僅需小劑量維持(如甲異靛原用75mg/d，現僅用25mg/d，HU 原用1.0g/d，現為隔日用0.5g)，有12 例患者完全停用合用藥物，單用IFN-α維持，平均維持時間為6.5 個月，有4 例分別于單用IFN-α維持治療5，6，10，12 個月后復發。IFN-α合用甲異靛或(和)HU 治療36 例，用藥后平均隨訪16 個月，除1例急變外，其余均處于CP，仍在維持治療中。

 

1.3 維持治療 2 例CP CR 患者分別給予IFN-α，IFN-α和小劑量HU 維持治療呈持續CR。

 

1.4 CML AP 治療 3 例均并用聯合化療，無一例有效。35 例單用甲異靛或HU 治療者，用藥后平均觀察17.7 個月，2 例急變，4 例進入加速期。

 

2. 細胞遺傳學改變

治療組Ph+CML43 例，治療后復查Ph 染色體29 例，均未達到完全轉陰，有1 例Ph 染色體陽性率由100%降至8%，獲部分細胞遺傳學緩解，9 例由100%降至70%~90%，總有效率34.5%，Ph 染色體陽性率開始下降的平均時間為12 個月(4~18 個月)。對照組有12 例Ph+CML 治療后復查Ph 染色體，其Ph 染色體陽性率均無變化。

 

3. IFN-α用藥時間長短與療效的關系43 例CML CP 患者，IFN-α使用時間3~6 個月者12 例，獲CR4 例，PR3 例，NR5 例，有效率58.3%；用藥時間超過6 個月者31 例，獲CR17 例，PR12 例，NR2 例；兩組相比，有顯著差異(p<0.01)。治療后29 例復查Ph 染色體，用藥3~6 個月者7 例，Ph 染色體陽性率降低者2 例，有效率為28.6%；用藥超過6 個月者22 例，獲部分細胞遺傳學緩解者1 例，Ph 染色體陽性率降低者7 例，有效率為36.4%，兩者無明顯差異。

 

4. 副作用

48 例患者用藥時間3~6 個月者17 例，超過6 個月者31 例，其中超過12 個月者12 例，均未發生骨髓抑制。觀察中已除外合用藥物(甲異靛和HU)的常見副作用。28 例(58.3%)患者用藥后出現發熱(發熱多發生于開始注射2 周內，部分患者發熱可自行消退，少部分患者需服用解熱鎮痛藥或減少IFN-α用量)；18 例(37.5%)有關節、肌肉酸痛；14 例(29.2%)有納差；19 例(39.6%)有乏力；1 例(2.1%)出現皮疹，減量后皮疹逐漸消退；9 例(18.9%)有脫發，多在用藥后3 月發生，停藥后恢復。無一例因上述毒副作用而需停藥者。45 例CP 患者，用藥后平均觀察了15.7 個月，29 例在IFN-α治療中，無一例發生遠期副作用。

 

討論

1983 年Talpaz 等[4]首先報道了IFN-α治療CML 有一定的療效。隨后的研究發現，IFN-α的不同劑型(如α-2a、α-2b、α-2c)亦有相似的療效，其血液學緩解率為61%~80%，細胞遺傳學緩解率為29%~65%，少數患者Ph+細胞可完全消失[5、6]。高劑量組的血液學和細胞遺傳學反應最好[7]，最佳療效時間在2 年以上。獲得完全和部分細胞遺傳學緩解的患者復發率比Ph 染色體陽性率沒有或僅輕度減少的患者低[7~10]。我們單用IFN-α治療7 例CML 患者，有效率42.9%，低于文獻中的報道。國外應用IFN-α治療CML，用藥時間早，劑量普遍較大，為每日300~500 萬U/m2，治療時間9 個月以上[4~6]。因此，我們的療效差可能與用藥時間晚，用藥劑量小，用藥時間短有關。IFN-α與甲異靛或HU 合用，雖然不能明顯提高血液學緩解率，但能減少合用藥的劑量，甚至可完全停藥，從而減少合用藥的毒副作用，并有可能延長生存期。IFN-α可作為CML 緩解后維持治療，12 例單用IFN-α維持治療的CML，4 例于維持治療后平均8.3個月復發，與對照組緩解后單用甲異靛維持治療者相比，復發率較高，這可能與本組的細胞遺傳學緩解程度差有關。IFN-α對CML AP 的治療，療效欠佳，這與文獻報道的相似。Ph+CML IFN-α治療后復查Ph 染色體均未完全轉陰，1 例Ph+細胞比例由100%降至8%，獲得部分細胞遺傳學緩解，9 例Ph+細胞比例由100%降至70%~ 90%，總有效率為34.5%，與文獻報道相似。IFN-α用藥時間小于6 個月與大于6 個月相比，血液學緩解率有顯著差異(p<0.01)。治療小于6 個月者的細胞遺傳學有效率比大于治療6 個月者低，但兩者無統計學差異。因此若加大IFN-α的劑量和延長用藥時間，有可能進一步提高療效。

 

參考文獻

 

1 A llan NC, Shepherd PCA, Richards SM. Interferon alpha prolongs survival for patients with CML in chronicphase:preliminary results of the U K MRC randomized multicenter trial (abstract). Blood, 1994, 84: 382a

 

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3 張之南主編.血液病診斷及療效標準.天津科學技術出版社, 1991.

 

4 Talpaz M, Kantarjian HM, M ccredie KB, et al Clinical investigation of human alpha interferon in chronicmyelogenous leukemia Blood, 1987, 69:1280.

 

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6 Kloke O, Niederl N, Qiu JY, et al Impact of interferon-alpha induced cytogenetic improvement on survival inchronic myelogenous leukemia Br J Haematol, 1993, 83:399.

 

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