干擾素治療腦腫瘤

 

若林俊彥 等

 

已知IFN 可分為三類：IFN-α、IFN-β及IFN-γ。其中IFN-α與IFN-β在基因和細(xì)胞表面受體方面十

分相似，稱為I 型IFN；而IFN-γ則與二者區(qū)別很大，稱為II 型IFN。在腦腫瘤的治療方面，歐美主要使用IFN-α。目前日本厚生省認(rèn)可用于臨床治療腦腫瘤的IFN 為IFN-β。本文介紹截止目前各種IFN 治療腦腫瘤的情況、存在的問(wèn)題和對(duì)新療法的展望。

 

一、IFN 單獨(dú)療法

在研究IFN-α及-β對(duì)腦腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤療效過(guò)程中，Lundblad、若林等發(fā)現(xiàn)，IFN 有直接抑制腫瘤

細(xì)胞的作用；Otsuka 等則發(fā)現(xiàn)IFN 系通過(guò)免疫細(xì)胞間接發(fā)揮抗腫瘤的作用。Nakagawa、Ueda 等嘗試使用IFN-α全身及局部用藥治療惡性腦腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，各種膠質(zhì)細(xì)胞瘤及神經(jīng)管胚細(xì)胞瘤患者的癥狀得到部分緩解。其后，對(duì)重組IFN-α治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)行了II 期臨床試驗(yàn)，有效率為10%~20%。在研究IFN-β的療效時(shí)，永井等嘗試全身及局部使用IFN-β，全部54 例患者的有效率為22.2%，膠質(zhì)細(xì)胞瘤與神經(jīng)管胚細(xì)胞瘤的緩解率分別為16.7%和42.9%。吉田等也對(duì)10 例惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)行治療，其中7 例以30 萬(wàn)~300 萬(wàn)單位的劑量靜脈連續(xù)用藥16~50 日；3 例以5 萬(wàn)~300 萬(wàn)單位的劑量通過(guò)Ommaya儲(chǔ)液器向腫瘤內(nèi)部連續(xù)用藥7~73 日。結(jié)果顯示，全身用藥的7 例中有2 例，腫瘤內(nèi)部用藥的3 例中有1例可觀察到腫瘤縮小50%以上。但所有病例均顯示，停止用藥后抗腫瘤作用持續(xù)時(shí)間短，單獨(dú)使用IFN 治療可以緩解用藥當(dāng)時(shí)的癥狀，但并不能延長(zhǎng)最終的生存時(shí)間。故尚有待進(jìn)一步研究。

 

二、IFN 的聯(lián)合應(yīng)用

為改善單獨(dú)使用IFN 治療腦腫瘤的效果，人們開(kāi)始嘗試IFN 與其他療法或藥物的聯(lián)用。目前主要的聯(lián)

合療法如下。

 

1.與放療的聯(lián)用 惡性腦腫瘤的輔助療法中最有效的當(dāng)屬放療。在研究IFN 與放療的聯(lián)用機(jī)制時(shí)，三好等對(duì)IFN-α，頃末等對(duì)IFN-β進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示其聯(lián)合治療的基礎(chǔ)可能是聯(lián)合應(yīng)用的IFN 具有DNA 合成抑制作用、部分同步性放療作用及IFN 自身的放射增敏作用，或是放射線對(duì)細(xì)胞的亞致死性損傷和IFN的直接抗腫瘤效果的相互作用等。美國(guó)學(xué)者的研究指出，使用放療和IFN 聯(lián)合治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤時(shí)，中位生存時(shí)間可顯著延長(zhǎng)。比過(guò)去相同條件下使用BCNU(亞硝脲氮芥)和放療的聯(lián)合療法的療效有顯著提高。

 

2.與化療的聯(lián)用 在研究IFN 與抗癌藥物聯(lián)用的療效時(shí)，探討了兩者的多種組合方式。美國(guó)著名醫(yī)療機(jī)構(gòu)Mayo Clinic 的報(bào)告指出，BCNU 與IFN-α的聯(lián)合療法的相加作用要明顯高于其他聯(lián)合療法。用該療法治療35 名復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的有效率為29%，有效時(shí)間10.1 個(gè)月，并且37%的病例的癥狀在6 個(gè)月內(nèi)得到控制。日本的亞硝基脲類抗癌藥物有ACNU(鹽酸尼末司汀，nimustine hydrochloride)、MCNU(雷莫司汀，ranimustine)等，它們單獨(dú)使用的有效率為30%~50%。人們利用13 種惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株對(duì)IFN-β與ACNU 聯(lián)用的療效作了研究。結(jié)果顯示腫瘤抑制效果達(dá)到2 log cell kill 以上的藥物濃度為：ACNU 5mg，IFN-β103IU。兩者單獨(dú)使用時(shí)可以殺傷的腫瘤細(xì)胞株種類分別為2 種和1 種，而聯(lián)合使用時(shí)可達(dá)到9 種。ACNU 10mg 單獨(dú)使用達(dá)到2 log ceLL kill 以上的細(xì)胞株為7 種，可見(jiàn)聯(lián)合應(yīng)用具有更大的潛力。ACNU 臨床應(yīng)用的通常劑量為2~3mg/kg，在此條件下腦腫瘤內(nèi)部的藥物濃度為1~5mg。高于此劑量則要面臨骨髓抑制等副作用問(wèn)題。聯(lián)用時(shí)，各種抗癌藥物可以在一般給藥量的條件下得到更強(qiáng)的抗腫瘤效果。

 

3. 與放療、化療的聯(lián)用 前已提到在研究IFN-β與ACNU 聯(lián)用治療人類惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的療效時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用療法顯示了很好的抗腫瘤功效。受這一研究成果的啟發(fā)，日本在IFN-β和ACNU 聯(lián)用療法基礎(chǔ)上又加入放療，組成IFN-β-ACNU-Radiation(IAR)的三重療法，作為輔助療法在臨床開(kāi)展了試驗(yàn)。吉田等的研究表明，IAR 療法的平均生存期為25.3 個(gè)月，與單獨(dú)放療的15.2 個(gè)月及放療+ACNU 的19.7 個(gè)月相比，預(yù)后得到明顯改善。另外治療初期，IAR 的有效率為60.5%，比放療+ACNU 的35.7%有明顯升高。吉田等進(jìn)一步對(duì)175 例惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤病例作了長(zhǎng)期觀察確認(rèn)了IAR 療法的有效性。Hatano 等2 次/日的反復(fù)投予IFN-β發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤效果增強(qiáng)。另方面，美國(guó)在IFN-α和BCNU 聯(lián)合療法基礎(chǔ)上加入放療治療惡性腦腫瘤結(jié)果顯示，IV 級(jí)星形細(xì)胞瘤的中位生存時(shí)間為12.7 個(gè)月，平均生存時(shí)間為16.1 個(gè)月，III 級(jí)星形細(xì)胞瘤則分別為46.3 個(gè)月和61.3 個(gè)月。由上可以看出，目前惡性腦腫瘤術(shù)后的輔助療法中，以IFN、亞硝基脲類藥物與放療三重聯(lián)合療法作為初期緩解治療的首選。但有效的病例中大部分仍可復(fù)發(fā)，因此在初期緩解治療開(kāi)始后早期進(jìn)行維持治療是今后的重點(diǎn)。

 

三、IFN 的維持療法

初期緩解療法治療惡性腦腫瘤的緩解率為60%，但大部分病例可復(fù)發(fā)。有報(bào)告稱，膠質(zhì)細(xì)胞瘤的緩解維持時(shí)間為11.2 個(gè)月，平均生存時(shí)間僅為13.9 個(gè)月。因此初期緩解療法之后的各種維持治療同樣很重要。若林等人將惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤初發(fā)患者隨機(jī)分為2 組，一組進(jìn)行IFN-β-MCNU-放療聯(lián)合(IMR)初期緩解治療后，間隔兩周給與1×106 單位的IFN-β，6 周的間隔給與80mg/kg 的MCNU，持續(xù)治療至少3 個(gè)月以上。另1 組在初期緩解治療后不進(jìn)行維持治療。比較2 組腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間(TTP)及總的生存時(shí)間。結(jié)果顯示，維持治療組的生存時(shí)間顯著的延長(zhǎng)(圖1)，特別是初期緩解治療中達(dá)到完全緩解的病例進(jìn)行維持治療后緩解持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。另外，47 歲以下的初發(fā)病例及初期緩解治療中達(dá)到部分緩解以上的病例，進(jìn)行維持治療后顯示出更好的效果。提示對(duì)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤不僅要進(jìn)行初期緩解治療，也要進(jìn)行維持治療。

 

 

四、IFN 治療的新進(jìn)展

1. 藥物緩釋系統(tǒng)(DDS)合用IFN(微脂粒) 盡管IFN 早已被應(yīng)用于腦腫瘤的治療，但在臨床上并沒(méi)有取得預(yù)期的療效，聯(lián)用療法的誕生使人們看到了希望。體外實(shí)驗(yàn)中僅僅100 單位的IFN-β便可以起到顯著的抗腫瘤作用，而實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)即使1000 萬(wàn)單位的IFN 也僅僅使15%的腫瘤縮小為原來(lái)的50%以上。究其原因，可能與IFN 在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化及IFN 在血液或組織中的穩(wěn)定性以及與血腦屏障相關(guān)。DDS 被認(rèn)為是解決這個(gè)問(wèn)題的突破口，尤其是微脂粒(liposome)。Epstein 等將IFN 包埋于微脂粒中，使其生物活性和體內(nèi)動(dòng)態(tài)發(fā)生了很大的變化。Kato 等為了使藥物更好的通過(guò)血腦屏障，向微脂粒中加入了硫酸腦苷脂，并與游離IFN 對(duì)照比較了包埋體的穩(wěn)定性、體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化、臟器內(nèi)分布及對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一般靜脈用藥2 小時(shí)后血中便檢測(cè)不出藥物濃度；而包埋IFN 時(shí)在用藥8 個(gè)小時(shí)后血中濃度還可以維持在103IU/ml 以上。另外，靜脈用藥或皮下種植后甚至無(wú)法檢出藥物的腦腫瘤組織內(nèi)被證明也有100IU/g 以上的IFN 藥物。在臨床中使用DDS 治療腦腫瘤必將提高治療效果。

 

2. IFN 基因治療 Larsson 等報(bào)告稱，利用超誘導(dǎo)法可使惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性IFN-β。這種來(lái)源于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的內(nèi)源性IFN-β，具有針對(duì)人類惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性。基于此，作者們?cè)O(shè)想利用與惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有親和性的微脂粒將IFN-β基因選擇性的導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，使腫瘤局部產(chǎn)生大量?jī)?nèi)源性IFN-β，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，即IFN 基因治療。該法可使腫瘤局部產(chǎn)生外部給藥無(wú)法達(dá)到的高濃度。這種“旁分泌”效應(yīng)可以獲得外源性IFN 無(wú)法得到的效果，如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞(基因?qū)�入�?的凋亡，則可望增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的間接抗腫瘤作用等。2000 年4 月3 日起，日本名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院開(kāi)始用正電荷微脂粒包埋入IFN-β基因，施行惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的基因治療。截止目前，已有5 位患者接受了這項(xiàng)臨床研究，現(xiàn)在正對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行討論。