干擾素的不良反應

一、藥物不良反應的定義
　　藥物不良反應一般是指在常用量情況下，由于藥物和藥物相互作用而發生意外的、與防治目的無關的不利或有害反應，包括副作用、毒性作用、過敏反應、繼發反應和特異性遺傳素質等。根據Davies分類法，藥物不良反應可分為A型和B型兩大類，A型不良反應主要由于藥物的藥理作用過強所致，其特點是可以預測，通常與劑量有關，在人群的發病率雖高，但死亡率低。B型不良反應是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難預測，常規的毒理學篩選難以發現，其發病率雖低，但死亡率高。B型不良反應又可分為藥物異常型和病人異常型兩種，前者包括藥物的有效成分分解、藥物的添加劑、增溶劑、穩定劑、著色劑、賦形劑和化學合成中產生的雜質所引起的異常作用；后者主要是由患者的特異性遺傳素質引起的異常作用。此外，藥物過敏反應、致癌和致畸作用也歸于B型不良反應[1]。

　　二、干擾素的不良反應
　　1、干擾素常見不良反應
　　干擾素的最常見的不良反應為發熱、寒戰、頭痛、肌肉痛、關節痛、全身不適、乏力等流感樣反應，亦可見到有：注射部位疼痛、硬結、惡心、嘔吐、手足麻木、毛發脫落、白細胞減少、血小板減少等,少數病人可引起出血、繼發感染以及自身免疫性疾病，偶爾還可使原有肝病突然加重。據報道，干擾素治療時還可誘發甲狀腺功能失調和藥物性致死間質性肺炎，值得警惕[2]。張玉鳳[3]等應用大劑量精制人白細胞干擾素(IFN-α)治療慢性乙型肝炎,劑量成人為每日3MU,兒童每日1MU，療程4-12周，結果用藥全過程中出現發熱、頭痛、疲乏無力、食欲不振等全身癥狀者21例，占51.2%；失眠者18例，占44%；不安煩躁者12例，占29.3%，女性患者尤多，發生率高達67%。姚光弼等[4]應用重組復合干擾素（CIFN）和rIFN-α2a治療慢性丙型肝炎，187例患者隨機分成三組：CIFN 15μg 61例(A組)、9μg 65例(B組)、IFN-α2a 3MU 61例(C組)，肌肉注射每周3次，共24周。治療期間各組的不良反應發生率見表1，結果表明三組之間沒有明顯差異。

表1.不良反應發生率（%）

不良反應	重組復合干擾素 （CIFN15μg）n=61	重組復合干擾素 （CIFN 9μg）n=65	IFN-α2a  （3MU） n=61
發熱	76.3(45)	80.0(52)	70.5(43)
乏力	23.7(14)	26.2(17)	23.0(14)
頭暈	0	4.6(3)	0
頭痛	15.3(9)	10.8(7)	11.5(7)
惡心	3.4(2)	4.6(3)	6.6(4)
嘔吐	0	1.5(1)	0
腹瀉	0	1.5(1)	0
食欲減退	1.7(1)	6.2(4)	3.3(2)
體重減輕	6.8(4)	3.1(2)	1.6(1)
胸痛	1.7(1)	1.5(1)	1.6(1)
肌肉關節痛	23.7(14)	21.5(14)	13.1(8)
肝脾區痛	0	6.2(4)	3.3(2)
皮疹	3.4(2)	0	0
舌下皰疹	1.7(1)	0	0
脫發	3.4(2)	4.6(3)	3.3(2)
血糖增高	1.7(1)	0	0
單純皰疹	0	1.5(1)	0
血小板減少	23.7(14)	27.7(18)	23.0(14)
粒細胞減少	27.1(16)	26.2(17)	31.1(19)

流感樣癥狀一般出現在治療初期，但中期以后發生率也有20%-50%。反應在治療初期較明顯，隨著療程的進行會減輕，大多數患者都能耐受，反應明顯者可減少劑量，一般減為一半，如減量后仍不能耐受者應停藥。吳靜黎等[5]觀察了α-干擾素治療226例病毒性肝炎的毒副作用，各種毒副作用發生例數及發生率見表2。結果表明，α-干擾素的毒副作用與其療效和抗-干擾素無明顯關系。白細胞減少多發生于用藥2周-2月內，若白細胞<3.0×109/L應輔以升白細胞的藥物并縮短檢查血象間隔時間，在此處理下如白細胞仍繼續下降低于2.0×109/L則應停藥。

表2.226例干擾素各種毒副作用發生例數及發生率

一般毒副作用	例數（%）	特殊毒副作用	例數（%）
流感樣癥狀	196（86.7%）	甲狀腺機能亢進	3(1.3%)
白細胞減少	91(40.3%)	自殺傾向	2(0.9%)
脫發	48(21.2%)	糖尿病	1(0.4%)
消瘦（體重減少 8%）	19(8.4%)	肝功能衰竭	1(0.4%)
焦慮、睡眠障礙	14(6.2%)	右下肢肌無力	1(0.4%)
皮疹	6(2.7%)

　　2、干擾素少見不良反應
　　國外報道干擾素少見且嚴重的不良反應有：
　　(1).心血管系統[5]：干擾素可增加心血管疾病的風險，發病率為3.2%，包括心律不齊、心肌缺血、心肌病變、低血壓及心包炎；室上性心動過速或房顫以及嚴重的心臟表現如室性心動過速或室顫均有報道，但后者比較少見。
　　(2).消化系統[6]：可致肝損害加重及誘發潛在性自身免疫性肝炎，兒童急性胰腺炎及缺血性結腸炎。
　　(3).泌尿系統[7]：腫瘤及肝炎均可發生急性腎功能衰竭及腎病綜合征。
　　(4).血液系統[8,9]：應用干擾素治療惡性腫瘤或丙型肝炎可引起溶血性貧血，表現為發熱、黃疸、血尿及腎損害，少數還可發生嚴重血小板缺乏癥、嚴重白細胞減少（女性好發）。 
　　(5).內分泌系統[10]：腎癌及丙型肝炎患者可發生糖尿病，干擾素-α劑量3-5MU/d，3次/周，一般多在3-9個月內發生，積累劑量達180-672 MU或大劑量時可在10天-2周內發生糖尿病，或誘發隱匿糖耐量異常者發病�？墒乖�有血糖控制良好的糖尿病患者病情加重，胰島素用量增加，嚴重者可出現酮癥酸中毒。
　　(6).免疫系統[11]：可出現干燥綜合征，系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，皮肌炎和自身免疫性肝炎，原發性膽汁性硬化。
　　(7).神經、精神系統： 
　�、賵蟮繹12]有6例患者出現重癥肌無力，其中5例為惡性腫瘤，1例為丙型肝炎，多為應用干擾素α-2a及干擾素α-2b引起，劑量3-6MU/次，3次/周。年齡大者出現較早，表現為復視，四肢無力，吞咽困難等癥狀；
　�、谥車�神經病變[13]：丙肝多見，乙肝也可見到，干擾素療程3周-6年，累積劑量36-1890 MU，表現為四肢無力，麻木，感覺異常對稱加重，燒灼感，皮膚痛溫覺受損，嚴重時行走困難，光鏡示急性軸突變性；
　�、劬�神癥狀[14]：表現以憂郁狀態為中心，呈極其多樣的精神癥狀。失眠者占76.4%,煩躁不安為33%，譫妄、幻覺、妄想、錯亂狀態等共為15%。抑郁表現嚴重者可有自殺企圖和自殺行為,意識障礙、癡呆、兒童驚厥、癲癇均有報道。
　　④視覺癥狀[15]：干擾素對視覺的影響有一過性失明，視覺模糊伴頭痛及視神經炎，視網膜出血或視網膜棉絮樣滲出。
　�、萋犃�損害[16]：49例患者接受干擾素-α肌注或干擾素-β靜點治療的慢性肝炎患者中，45%表現為耳部疾患，29%表現為耳鳴，35%為感音性聽力下降，這些都與干擾素的積累劑量有關。少見且致命的不良反應有:腦卒中、過敏性休克[17]、橫紋肌溶解癥[18]、溶血性尿毒癥綜合征[19]等。
　　干擾素不良反應報道國外多于國內，原因可能是：①國外多用于晚期惡性腫瘤患者，我國多用于病毒性肝炎，原發病基礎不同。②國外使用干擾素劑量大，療程長。③種族不同可能對干擾素的免疫反應不同。④國內醫生對干擾素不良反應因認識及觀察不足而漏報。
　　3、干擾素不良反應發生機理
　　干擾素不良反應發生的機理，尚不完全清楚，目前認為與如下因素有關：
　�、� 自身免疫功能紊亂，免疫失衡導致自身抗體產生。
　　② 微血管病變，血管炎、血管痙攣導致缺血損害，如視網膜缺血導致的一過性失明，持續雷諾病導致手指、腳趾端壞死，在慢性丙型肝炎患者好發，慢性髓性白血病患者也有報道，但也可能與原發病有關。
　　③ 干擾素的直接毒性：一次超大劑量（>100MU/d）使用干擾素引起神經毒性反應，可出現腦電慢波化、嗜睡、意識障礙、精神錯亂等，長療程使用可引起腦出血、卒中。
　　④ 內分泌失調：有報道應用干擾素時ACTH分泌增加，腎上腺皮質激素分泌亢進，胰島素下降。但確切的機制還有待于進一步深入研究。
　　4、干擾素不良反應的處理
　　對于發生率最高的發熱等流感樣癥狀（發生率約占80%），應給予非類固醇類解熱鎮痛藥或其他對癥處理措施。多數不良反應是可逆的，大部分患者停藥后癥狀可緩解，但對于干擾素所致的嚴重精神癥狀、干燥綜合征、類風濕性關節炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎及原發性膽汁性肝硬化等常需專門治療。