目的:研究國產基因重組α1b
干擾素治療HBeAg陽性的慢性
乙型肝炎患者遠期療效。
方法:前瞻性地研究上海地區43例應用α1b
干擾素治療經
肝病理組織學診斷的慢性乙肝患者,平均隨訪時間5.2年(2-10年)o 33例同期條件相仿未經
干擾素等抗病毒藥物治療病人作為對照。
結果:l、α1b干擾素治療后總有效率76.7%,血清HBeAg、HBVDNA轉陰率分別為86.1%和84.4%,與對照組的63.6%、54.2%比較有顯著區別(P<0.05)。α1b干擾素治療組尚見HbsAg陰轉4.7%,對照組未見轉陰。2、α1b干擾素治療后l、2、5、9年,HBeAg轉陰率相應為51.6%、50%、63.2%、87.5%。HBVDNA轉陰率為53.5%、48.5%、88.9%和88.9%o顯示在隨訪期內遠期持續效應隨時間增加轉陰率有升高趨勢。3、α1b干擾素治療后肝纖維化的不發生率高于對照組。
結論:國產α1b干擾素對慢性乙肝患者具有良好的遠期抗HBV持續效應、改善臨床預后及阻止肝纖維的形成的潛在作用。
為探討國產基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者的遠期療效,自1991年起,我們對應用α1b干擾素治療的慢性乙型肝炎患者作長期隨訪,并于2000年底以同期、條件相仿未經干擾素等抗病毒藥物治療的慢性乙肝患者進行比較。現將結果報道如下:
病人與方法
一、研究對象
1、入選對象為1991-1998年于中山醫院住院應用αb
干擾素(
賽若金)治療300-600萬U Qd×12天,后Tiw×3-6月),門診長期隨訪的慢性乙肝病人44例。
2、同期、條件相仿未經抗病毒藥物治療的慢乙肝病人37例。
上述病例的基本資料見表l
表1 81例慢乙肝患者治療前的基本資料
——————————————————————————————
組別 α-1b干擾素 非抗病毒藥
——————————————————————————————
男/女 40/4 34/3
年齡(歲) 35(16-64) 36(16-57)
ALT>40u 44 37
HBV標志(+)
HBsAg 44 37
HBeAg 44 37
HBVDNA(斑點雜交法) 33 28
病理診斷
慢性肝炎 29 31
——————————————————————————————
二、方法
l、詳細病史詢問,查閱以往住院和門診隨訪記錄資料。
2、實驗室檢查,血常規、肝、腎功能,乙肝病毒標志、肝纖維化指標。
HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBVDNA(斑點雜交法)
3、B超檢查:肝、脾、膽
三、療效評價標準:
顯效:ALT恢復正常、HBsAg、HBeAg、HBVDNA同時轉陰。
有效:ALT恢復正常、HBeAg和/或HBVDNA轉陰。
無效:未達到上述標準者。
四、統計分析
采用X2檢驗
結 果
一、總有效率:
在入選隨訪研究的8l例患者中, α1b
干擾素治療44例,其中l例于5年后死于肝功能衰竭,非抗病毒藥物治療的37例中,2例于5-8年后死于肝功能衰竭,2例死于原發性
肝癌。
本次完成隨訪的慢性乙肝患者共76例,平均隨訪5.2(2-10)年,經α1b干擾素治療者,總有效率76.7%(33/43),其中顯效率4.7%(2/43),與對照組比較(有效率42.4%,14/33),差別非常顯著(P<0.01)。
二、ALI復常者 表2所示α1b干擾素治療者,ALT復常率明顯高于對照組(P<0。05)
表2 ALT復常情況
———————————————————————————
組 別 例數 復常數 復常率(%)
———————————————————————————
α1b干擾素 43 34 79.1
對 照 33 17 51.5
P〈 0.05
———————————————————————————
三、HBV標志變化
遠期血清HBV標志變化(表3),分析α1b干擾素治療與對照組。結果表明,在平均隨訪5.2年時,HBeAg、HBVDNA,轉陰率均以α1b干擾素治療組為優(P<0。05)
表3 干擾素治療后平均隨訪5.2年時HBV標志變化
—————————————————————————————————
組別 例數 HBsAg(-) HBeAg(-) 例數 HBVDNA(-)
—————————————————————————————————
α1b干擾素 43(%) 2(4.7) 37(86.1) 32(%) 27(84.4)
對 照 33(%) 2l(63.6) 24(%) 13(54.2)
P <0.05 <0.05
—————————————————————————————————
四、不同隨訪期HBV標志變化
α1b干擾素治療后,長期隨訪結果表明,HBeAg、HBVDNA轉陰率有隨時間推移呈上升趨勢
(見表4)
表4 不同隨訪期HBV標志變化
——————————————————————————————————
隨訪時間(年) 例數 HBsAg(—) HBeAg(—) 例數 HBVDNA(—)
——————————————————————————————————
1 31(%) l(3.1) 16(51.6) 28(%) 15(53.5)
2 36(%) 18(50) 33(%) 16(48.5)
5 19(%) l(5,3) 12(63.2) 18(%) 18(88.9)
9 24(%) 2(8.3) 2l(87.5) 18(%) 16(88.9)
——————————————————————————————————
五、療程與HBV標志變化
由表5所示,以6個月為療程者略優于3個月為療程者。但無統計學意義(P>0.05)
表5 不同療程的HBV標志遠期變化
—————————————————————————————————
療程 HBeAg(-) HBVDNA(-)
(月) 隨訪(年)1 2 隨訪(年)1 2
—————————————————————————————————
3 9/19(47.4) 9/19(47.4) 8/17(47.1) 7/17(41.2)
6 7/12(58.3) 9/17(52.9) 7/1l(63.6) 9/15(60)
—————————————————————————————————
六、血清肝纖維化指標檢測結果
以常用肝纖維化指標血清HA、PIILP、IV—C中出現2項以上高于正常水平視為纖維化形成。測定結果在平均隨訪2.6、9年,干擾素治療者的肝纖維化不發生率均高于對照組,其中隨訪9年時,兩組有顯著區別(P<0.05)(如表6)
表6 兩組肝纖維化不發生率比較
—————————————————————————————————
平均隨訪(年) 組別 例數 二項以上 纖維化 P
指標正常(例) 不發生率(%)
—————————————————————————————————
2.6 α1b干擾素 19 15 78.1 >0.05
對 照 11 5 45.4
9 α1b干擾素 24 19 79.2 <0.05
對 照 22 10 45.4
—————————————————————————————————
注:正常值: HA<120mg/ml,PIILP<5llg/L,IV—C
討 論
α干擾素是公認的對慢性乙型肝炎患者有確定療效的抗病毒藥物,但普遍認為α干擾素的近期療效不盡人意,HBV清除率30—40%左右。近年國內外報道了α干擾素治療慢性乙肝具有遠期持續效應,在平均隨訪5—7年時,HBV清除率可達50—70%以上。為探討國產基因重組α1b干擾素對慢性乙肝的遠期療效,作者對76例HBeAg陽性,經肝組織病理學確診嚴格選擇的慢性肝炎或伴肝硬化趨勢患者中的43例,在應用α1b干擾素治療后進行長期隨訪研究、平均隨訪5.2(2—10)年,結果總有效率為76.9%,明顯高于對照組的42.4(14/33)。HBeAg、HBVDNA轉陰率、干擾素治療組分別為86.1%和84.4%,均高于對照組的63.6%和54.2%,且干擾素治療組尚見2例(4.7%)HBsAg陰轉,出現抗HBs陽性,而對照組未有HBsAg轉陰。
長期隨訪,還發現α1b干擾素治療的慢性乙肝患者HBeAg、HBVDNA轉陰率隨時間推移呈上升趨勢,1-2年為50%左右,5-9年可達60-80%以上,與文獻報道一致。由此可見,國產基因重組alb干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有良好的遠期持續效應。在長期隨訪過程中,我們對23例應用α1b干擾素治療的慢乙肝患者觀察了HBVDNA前C區基因變異狀況,并對其中部分患者作了前瞻性研究。發現如為野生株者,本次調查結果HBeAg均轉陰,其中HBVDNA(PCR法)轉陰占70%以上。而若為變異株,大多數患者HBeAg、HBVDNA均未能陰轉。由此提示HBVDNA前C基因存在狀態可能與。干擾素抗HBV遠期效應有關。據此,我們認為在應用。α干擾素治療慢性乙肝過程中或療程結束后,監測HBVDNA前C基因變異狀況,可能對指導治療及預測。α1b干擾素抗HBV遠期效應有重要價值。
近年,α干擾素的抗肝纖維化作用頗受關注,因此我們也初步觀察了αlb干擾素治療對血清肝纖維化指標HA、PIILP、IV-C的遠期影響。結果表明在隨訪9年時,α1b干擾素治療者的纖維化不發生率為79.2%,遠高于非抗病毒治療對照組的45.5%(P<0.05)。由此表明國產基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有阻止肝纖維化形成的潛在作用。
本研究表明,國產α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效不應只局限于評價抗HBV的近期效應問題,更要重視其良好的抗HBV遠期持續效應以及阻止肝纖維化形成作用。因此,對國產α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床價值,似應進行更多、更加深入的研究,并予以再評價。