一、干擾素的型別 干擾素是一類重要的細胞因子,它是機體受到病毒感染時,免疫細胞通過抗病毒應答反應,而產生的一組結構類似、功能相近的低分子糖蛋白。
干擾素在同種細胞上具有廣譜的抗病毒、抗細胞分裂、免疫調節等多種生物學活性,目前在臨床上廣泛用于抗病毒、抗
腫瘤治療。
迄今所知,人類的
干擾素有α、β、γ三個型別。其中,最大的一類亞型是α
干擾素,α
干擾素又可分為十余種亞型,如α1、α2、α3……等。目前在我國廣泛使用的主要是α1和α2
干擾素,包括α1b、α2a和α2b
干擾素。
二、α干擾素的不同亞型有不同的生物學意義
1.α干擾素的不同亞型分子結構不同:
α1b干擾素由166個氨基酸組成,而α2干擾素由165個氨基酸組成。α2不僅比α1b少1個氨基酸,而且還有30個氨基酸不同⑴。
2.α干擾素在不同細胞上表現為不同的體外抗病毒活性
干擾素的體外抗病毒活性是在人體外培養的細胞中測定的。用于測定活性的體外細胞有很多種,在不同的國家有不同的規定。如英國藥典規定,用于測定干擾素活性的細胞有MDBK細胞、鼠L細胞、人纖維原FS-71細胞等⑵。
α干擾素的體外活性取決于測定所使用的細胞系統,也就是說,α干擾素在不同細胞中所測定的活性是不同的。如α2干擾素不同細胞中測出的活性有高達640倍的差異⑶。見表1。
表1 α2干擾素在不同細胞上的相對抗病毒活性
細胞類型 相對抗病毒活性(以WISH細胞為100%)
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WISH 100
MDBK 320
L929 0.5
RK13 16
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而不同亞型的α干擾素,在同一細胞中測定的活性也是不同的。如α1干擾素的體外抗病毒活性與α2干擾素不同⑶。見表2。
表2 α1與α2干擾素在不同細胞上的體外抗病毒活性比較
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相對抗病毒活性 (以WISH細胞為100%)
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細胞類型 α1b干擾素 α2干擾素
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WISH 100 100
MDBK 6300 320
L929 63 0.5
Rk13 160 2
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由此可見,α干擾素在體外某一種細胞中活性水平的高低,不能反映在其它細胞中的活性水平的高低。另外,由于干擾素的體外測活是一種生物學活性測定,具有一定的誤差,即使是熟練工作人員操作,一般在同一次測定中誤差范圍在±50%左右,不同次測定誤差范圍更大。因此僅用體外活性來衡量干擾素有一定的局限性。
3.α
干擾素的體外抗病毒活性不能代表體內抗病毒活性
α
干擾素在體內的作用是由體內抗病毒活性決定的,而體外抗病毒活性并不能決定體內作用。
美國學者Hawkins⑷等報道,相同重量的α1和α2
干擾素在人體內激活NK細胞和誘生2’~5’A合成酶的活性是相似的,證實α1和α2
干擾素的體內抗病毒活性是相同的。Lee⑸等報告α1
干擾素在體外猴細胞中測定的活性低于α2,但在體內的抗病毒作用如對兔眼
單純皰疹報道感染和猴EMC病毒感染中,卻比α2更為有效。
由此可見,α1
干擾素的體內抗病毒活性等同于甚至優于α2
干擾素。
4.干擾素的不同亞型對不同病毒的敏感性不同
吳淑華⑹等研究結果表明,α1干擾素抑制出血熱病毒繁殖的能力比α2a干擾素高14倍,對其它病毒的敏感性也有差別。
5.Zoon K 等從自然的類淋巴母細胞干擾素中分離出18種α干擾素,比較了它們的誘導IL-1的能力、在單核細胞中的細胞毒活性、增強NK細胞的活力和I 型HLA在HL-60細胞上的表達。結果,不同α干擾素的上述4種生物活性的差別很大,例如α4干擾素可以大量誘生IL-1,而α14干擾素卻基本無此活性⑺。
6.α干擾素不同亞型對NK細胞的促進作用有90倍的差異,其中α8、α2、α1、αC較高,α6、αF較低,α7最低⑶。
7.α1可以增加單核細胞MHCⅡ的表達,而α2則無此能力⑶。
8.α干擾素受體的研究也支持α干擾素的不同亞型有不同的生理功能。因為干擾素與干擾素受體的結合還需要一種輔助因子(Cofactor)。由于干擾素作用發揮的第一步要與其相應的受體相結合,所以這一輔助因子是不同亞型感染具有不同性質的分子基礎⑺。
綜上所述,我們可以得知:
* α1、α2干擾素具有不同的生物學特性,應看作不同的藥物。
* α干擾素體外抗病毒活性不能反映體內抗病毒活性。
在體外抗病毒活性方面,α1≠α2;
在體內抗病毒活性方面(包括激活NK細胞、誘生2’~5’A合成酶、增加單核細胞MHCⅡ的表達等),α1=甚至>α2。
三、α1b干擾素的臨床應用價值
根據國外近30年、國內10余年來使用干擾素α1b、α2a、α2b的經驗,已經表明我國研制的α1b干擾素具有許多優點:
1.α1b干擾素與α2干擾素的藥理作用相同,都具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調節作用,所以它們的臨床適應癥也相同,都可用于治療病毒性疾病、惡性腫瘤、血液病等。
2.十余年來臨床科研和試驗已經證明,α1b
干擾素的臨床療效與同等重量的α2相似,但不良反應、中和抗體產生率都低于α2。
* 在臨床療效和不良反應方面:
我國學者⑻⑼曾用α1b
干擾素(干擾靈)、α2b
干擾素(干擾能)以每天30~40μg劑量治療乙肝的效果做過對比,兩種
干擾素的臨床療效相似。
祝桂瑯⑽報道,相同重量的α1b
干擾素(
賽若金)、α2b
干擾素(干擾能)治療慢性乙肝,兩者療效相似,但α1b
干擾素的不良反應發生率低于α2b
干擾素,差異有顯著意義。如表3所示。
表3 α1b、α2b干擾素治療慢性乙肝療效和不良反應比較
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劑量 HBeAg 抗—HBe HBV-DNA 不良反應
陰轉率 產生率 陰轉率 發生率
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α1b(賽若金) 30mg 48% 38% 51.4% 38.0%
α2b(干擾能) 3MU 46% 34% 52.7% 80.0%
P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05
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許文杰⑾報道有同樣的結果。如表4、表5所示:
表4 α1b、α2b干擾素治療慢性乙肝的療效比較
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劑量 HBV-DNA HBeAg HBsAg
陰轉率 陰轉率 陰轉率
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α1b(賽若金) 50mg 60.4% 54.7% 3.8%
α2b(干擾能) 5MU 56.0% 48.0% 4.0%
P >0.05 >0.05 >0.05
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表5 α1b、α2b干擾素治療慢性乙肝的不良反應發生率比較
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劑量 發熱 乏力 流感樣癥狀
α1b(賽若金) 50mg 35.9% 37.7% 35.8%
α2b(干擾能) 5MU 60.0% 64.0% 64.0%
P <0.05 <0.05 <0.05
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趙敏⑿等報道,用α1b、α2a、α2b
干擾素治療病毒性肝炎,并對此3種
干擾素應用后的不良反應作了分析,表明α1b注射后發熱、流感樣癥狀、
脫發、腹瀉和
失眠等不良反應均明顯較α2a和α2b為輕,其差異有顯著意義。
* 在中和抗體產生率方面
國外Antonelli G⒀報道,α2a干擾素的中和抗體產生率為20.2%,α2b的中和抗體產生率為6.9%,有顯著差異。
國內童福易⒁等報道,治療病毒性肝炎,α-1b干擾素的中和抗體產生率低于α2a、α2b干擾素。見表6
表6 α1b、α2干擾素中和抗體產生率的比較
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劑量 中和抗體產生率
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α1b(賽若金) 30μg 11.5%
α2b(干擾能) 3MU 13.2%
α2a(羅擾素) 3MU 34.6%
P α1b、α2b與α2a相比 P<0.05
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3.自1980~1991年間中國科學院病毒研究所從中國人的染色體基因庫、或病毒誘生后建立的cDNA庫中,克隆的主要類型是干擾素α1b、α1c。而α1c原是從骨髓瘤細胞中克隆出來的,本不是自然來源。這說明在中國人的干擾素系統中,干擾素α1b是最主要的⑶。
4.中國人白細胞經病毒刺激后,誘生的所有干擾素中最主要的亞型是α1b,其次是α2。干擾素作為一種生物治療制劑,理論上講,愈接近自然狀況的應當是最好。試驗已經證明,中國人使用干擾素后,產生中和抗體的幾率以α2a最高,α2b次之,α1b最低,這是因為α2a是從骨髓瘤細胞中誘生的,α2b和α1b都是從正常人白細胞中誘生的,其中α1b最符合中國人的自然狀態,所以α1b的中和抗體率最低⑶。
5.α1b干擾素是由我國自主研發生產的,具有自主知識產權,被衛生部授予“國家一類新藥”的藥品證書,它是我國“863”計劃生物技術領域第一個實現產業化的項目,它標志著中國民族生物工程產業的興起,是民族的驕傲!而國內廠家生產的α2a、α2b干擾素都是仿制國外產品,不具有自主知識產權,只是二類新藥。
6.國家計委對α1b和α2干擾素的指導價格也是不同的。2001年12月,國家計委發布了α干擾素的指導價格,由于α1b干擾素是一類新藥,具有自主知識產權,所以定價略高于α2干擾素⒂。
綜上所述,實際上,α1 b與α2干擾素在臨床上可視為不同的藥物,α1 b的臨床價值更優。在相同重量下,α1 b干擾素的臨床療效與α2等同,但不良反應和中和抗體的產生率則較低。如表7、表8所示:
表7 α1b與α2干擾素臨床療效對比表
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α1b干擾素 臨床療效 α2干擾素
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10μg/支 等同于 1MU/支
30μg/支 等同于 3MU/支
50μg/支 等同于 5MU/支
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表8 α1b與α2干擾素不良反應和中和抗體產生率對比表
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α1b干擾素 不良反應和中和抗體產生率 α2干擾素
10μg/支 低于 1MU/支
30μg/支 低于 3MU/支
50μg/支 低于 5MU/支
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四、賽若金的臨床應用1、賽若金的臨床研究
賽若金在臨床上已經使用了十多年,廣泛用于
慢性乙型肝炎、急性和慢性
丙型肝炎、各種惡性腫瘤、血液病等疾病的治療。十余年來,賽若金大量的臨床應用和研究,不僅為廣大患者帶來了康復的福音,而且對我國的
肝病學術研究起到了巨大的促進作用,尤其是馬為民教授的“大劑量長療程
干擾素α1b治療慢性乙型肝炎療效的比較研究”⒃和駱抗先教授的“肝組織炎癥分級與
干擾素應答的相關性研究”⒄,為我國制定慢性乙肝的規范治療方案作出了重要的指導作用。見表9、表10。
表9 不同劑量賽若金治療慢性乙型肝炎療效的比較研究⒃⒅
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賽若金 6個月療程 停藥后1年
完全應答(%) 部分應答(%) 無應答(%) 持續應答(%)
30μg 32.6 18.6 48.8 27.9
50μg 55.3 18.4 26.3 50.0
100μg 58.1 19.4 22.5 51.6
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文章結論是:α干擾素大劑量、長療程方案治療慢性乙肝,應答率高,尤以50μg劑量最佳。
表10 肝組織炎癥分級與干擾素應答的相關性研究⒄:
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賽若金50μg ,6個月療程
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炎癥分級 完全應答(%) 停藥1年后持續應答(%)
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G1 27.3 18.2
G2 58.5 47.2
G3 80.0 71.8
G4 78.9 78.9
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文章結論是:慢性乙肝患者肝組織炎癥分級≥G2級者,使用α干擾素治療應答率高。
2、賽若金的科研文章
至2001年底,發表于國內外各種學術刊物上的賽若金臨床科研文章約200篇,這些科研文章大大地促進了我國肝病研究的發展。現列舉部分文章如下:
* 駱抗先, 上海國際肝病會議,2000年9月
* 馬為民, 中華傳染病雜志, 2001,3:148~151
* 李興旺、崔振宇等,中華試驗和臨床病毒學雜志,999,3:295~297
* 任星峰、駱抗先等,中國實用內科雜志,2001,2:83~84
* 鄧練賢、姚集魯等,中華肝臟病雜志,2001,7:66~68
* 張鴻飛,中華試驗與臨床病毒學雜志,2000,4:376~378
* 程明亮,中國中西醫結合雜志,1997,8:453~455
* 童葵塘,中國生物制品學雜志,2000,2:85~88
* 王魯,Hepatology 2000 Jul;32(1):43-8
* 陳和平,Asia Pacific Digestive Week, 2001 : A87
3、賽若金更適合中國人使用!
從干擾素的來源上來看,α2b和α1b是從正常人白細胞中誘生的,α2a是從骨髓瘤細胞中誘生的。白細胞是人體的正常細胞,而骨髓瘤細胞不是人體的正常細胞。干擾素作為一種生物治療制劑,理論上講,愈接近正常自然狀態的應當是最好。所以使用α2b和α1b作為藥物時,才符合人的自然狀態。
而中國科學家經過多年的研究發現:中國人白細胞經病毒刺激后,誘生的所有干擾素中最主要的亞型是α1b,其次才是α2。所以α1b更符合中國人的自然狀態。因此說,賽若金(α1b干擾素)更適合中國人使用!
4、賽若金是中國人使用最多的干擾素!
1998年8月4日,《科技日報》報道:賽若金在中國市場的占有率達60%以上。同期,《人民日報》對中國市場上治療肝炎的藥物進行了大規模市場調查。調查結果顯示,賽若金的療效、品牌知名度、臨床使用率、患者美譽度躍居國內外同類產品之首,成為中國干擾素市場第一品牌,是中國人使用最多的干擾素。
近年來,隨著多種同類產品的問世,市場競爭更為激烈。但賽若金憑借著可靠的產品質量、完善的售后服務、科學的學術推廣,贏得了更多用戶的信任,賽若金市場占有率穩居50%以上。
五、總結
1.α1b、α2干擾素是不同的藥物,具有不同的生物學特性。
* 分子結構: α1b≠α2
* 體內抗病毒活性: α1 b = 甚至 >α2
* 臨床適應癥: α1b =α2
* 臨床療效: α1b =α2
* 不良反應和中和抗體產生率: α1 b < α2
2.賽若金的活性單位標示改變后,藥物實質(包括實際含量與實際活性)無任何改變。
3.賽若金更適合中國人使用,它是中國人使用最多的干擾素。