α-1b干擾素的亞型與臨床應用

一、干擾素的型別
　　干擾素是一類重要的細胞因子，它是機體受到病毒感染時，免疫細胞通過抗病毒應答反應，而產生的一組結構類似、功能相近的低分子糖蛋白。干擾素在同種細胞上具有廣譜的抗病毒、抗細胞分裂、免疫調節等多種生物學活性，目前在臨床上廣泛用于抗病毒、抗腫瘤治療。
　　迄今所知，人類的干擾素有α、β、γ三個型別。其中，最大的一類亞型是α干擾素，α干擾素又可分為十余種亞型，如α1、α2、α3……等。目前在我國廣泛使用的主要是α1和α2干擾素，包括α1b、α2a和α2b干擾素。

二、α干擾素的不同亞型有不同的生物學意義
1.α干擾素的不同亞型分子結構不同：
　　α1b干擾素由166個氨基酸組成，而α2干擾素由165個氨基酸組成。α2不僅比α1b少1個氨基酸，而且還有30個氨基酸不同⑴。

2.α干擾素在不同細胞上表現為不同的體外抗病毒活性
干擾素的體外抗病毒活性是在人體外培養的細胞中測定的。用于測定活性的體外細胞有很多種，在不同的國家有不同的規定。如英國藥典規定，用于測定干擾素活性的細胞有MDBK細胞、鼠L細胞、人纖維原FS-71細胞等⑵。
　　α干擾素的體外活性取決于測定所使用的細胞系統，也就是說，α干擾素在不同細胞中所測定的活性是不同的。如α2干擾素不同細胞中測出的活性有高達640倍的差異⑶。見表1。

表1 α2干擾素在不同細胞上的相對抗病毒活性
細胞類型  相對抗病毒活性（以WISH細胞為100％）
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　WISH　　　　　　　100
　MDBK　　　　　　　320
　L929　　　　　　　0.5
　RK13　　　　　　　16
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　　而不同亞型的α干擾素，在同一細胞中測定的活性也是不同的。如α1干擾素的體外抗病毒活性與α2干擾素不同⑶。見表2。

 

表2 α1與α2干擾素在不同細胞上的體外抗病毒活性比較
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　　　　　相對抗病毒活性　　 （以WISH細胞為100％）
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細胞類型　　α1b干擾素　　　　　 α2干擾素
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　WISH　　　　100　　　　　　　　   100
　MDBK　　　　6300　　　　　　　　  320
　L929　　　　63　　　　　　　　　  0.5
　Rk13　　　　160　　　　　　　　　   2
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　　由此可見，α干擾素在體外某一種細胞中活性水平的高低，不能反映在其它細胞中的活性水平的高低。另外，由于干擾素的體外測活是一種生物學活性測定，具有一定的誤差，即使是熟練工作人員操作，一般在同一次測定中誤差范圍在±50％左右，不同次測定誤差范圍更大。因此僅用體外活性來衡量干擾素有一定的局限性。

3.α干擾素的體外抗病毒活性不能代表體內抗病毒活性
　　α干擾素在體內的作用是由體內抗病毒活性決定的，而體外抗病毒活性并不能決定體內作用。
　　美國學者Hawkins⑷等報道，相同重量的α1和α2干擾素在人體內激活NK細胞和誘生2’~5’A合成酶的活性是相似的，證實α1和α2干擾素的體內抗病毒活性是相同的。Lee⑸等報告α1干擾素在體外猴細胞中測定的活性低于α2，但在體內的抗病毒作用如對兔眼單純皰疹報道感染和猴EMC病毒感染中，卻比α2更為有效。
由此可見，α1干擾素的體內抗病毒活性等同于甚至優于α2干擾素。

4.干擾素的不同亞型對不同病毒的敏感性不同
　　吳淑華⑹等研究結果表明，α1干擾素抑制出血熱病毒繁殖的能力比α2a干擾素高14倍，對其它病毒的敏感性也有差別。

5.Zoon K 等從自然的類淋巴母細胞干擾素中分離出18種α干擾素，比較了它們的誘導IL-1的能力、在單核細胞中的細胞毒活性、增強NK細胞的活力和I 型HLA在HL-60細胞上的表達。結果，不同α干擾素的上述4種生物活性的差別很大，例如α4干擾素可以大量誘生IL-1，而α14干擾素卻基本無此活性⑺。

6.α干擾素不同亞型對NK細胞的促進作用有90倍的差異，其中α8、α2、α1、αC較高，α6、αF較低，α7最低⑶。

7.α1可以增加單核細胞MHCⅡ的表達，而α2則無此能力⑶。

8.α干擾素受體的研究也支持α干擾素的不同亞型有不同的生理功能。因為干擾素與干擾素受體的結合還需要一種輔助因子（Cofactor）。由于干擾素作用發揮的第一步要與其相應的受體相結合，所以這一輔助因子是不同亞型感染具有不同性質的分子基礎⑺。

綜上所述，我們可以得知：
＊　α1、α2干擾素具有不同的生物學特性，應看作不同的藥物。
＊　α干擾素體外抗病毒活性不能反映體內抗病毒活性。
在體外抗病毒活性方面，α1≠α2；
在體內抗病毒活性方面（包括激活NK細胞、誘生2’~5’A合成酶、增加單核細胞MHCⅡ的表達等），α1＝甚至＞α2。

三、α1b干擾素的臨床應用價值
　　根據國外近30年、國內10余年來使用干擾素α1b、α2a、α2b的經驗，已經表明我國研制的α1b干擾素具有許多優點：
1.α1b干擾素與α2干擾素的藥理作用相同，都具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調節作用，所以它們的臨床適應癥也相同，都可用于治療病毒性疾病、惡性腫瘤、血液病等。

2.十余年來臨床科研和試驗已經證明，α1b干擾素的臨床療效與同等重量的α2相似，但不良反應、中和抗體產生率都低于α2。
＊　在臨床療效和不良反應方面：
　　我國學者⑻⑼曾用α1b干擾素（干擾靈）、α2b干擾素（干擾能）以每天30～40μg劑量治療乙肝的效果做過對比，兩種干擾素的臨床療效相似。
　　祝桂瑯⑽報道，相同重量的α1b干擾素（賽若金）、α2b干擾素（干擾能）治療慢性乙肝，兩者療效相似，但α1b干擾素的不良反應發生率低于α2b干擾素，差異有顯著意義。如表3所示。

表3 α1b、α2b干擾素治療慢性乙肝療效和不良反應比較
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　　　　　　　   劑量　　HBeAg　  抗—HBe　　HBV-DNA　 不良反應
　　　　　　　　　　　   陰轉率　 產生率　　 陰轉率　　 發生率
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α1b（賽若金）   30mg　　 48%　　  38%　　　  51.4%　　　38.0%
α2b（干擾能）   3MU　　　46%　　  34%　　　  52.7%　　　80.0%
　　　P　　　　　　　　  >0.05　  >0.05　　   >0.05　　　<0.05
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許文杰⑾報道有同樣的結果。如表4、表5所示：

表4 α1b、α2b干擾素治療慢性乙肝的療效比較
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　　　　　　　　　劑量　　HBV-DNA　   HBeAg　　  HBsAg
　　　　　　　　　　　　　陰轉率　　  陰轉率　　 陰轉率
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α1b（賽若金）　　50mg　　60.4%　　   54.7%　　  3.8%
α2b（干擾能）　　5MU　　 56.0%　　   48.0%　　  4.0%
　　　P　　　　　　　　　 >0.05　　   >0.05　　  >0.05
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表5 α1b、α2b干擾素治療慢性乙肝的不良反應發生率比較
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　　　　　　　　　劑量　　　發熱　　 乏力　　流感樣癥狀
α1b（賽若金）　　50mg　　  35.9%　　37.7%　　 35.8%
α2b（干擾能）　　5MU　　　 60.0%　　64.0%　　 64.0%
　　　P　　　　　　　　　　 <0.05　　<0.05　　 <0.05
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　　趙敏⑿等報道，用α1b、α2a、α2b干擾素治療病毒性肝炎，并對此3種干擾素應用后的不良反應作了分析，表明α1b注射后發熱、流感樣癥狀、脫發、腹瀉和失眠等不良反應均明顯較α2a和α2b為輕，其差異有顯著意義。

＊　在中和抗體產生率方面
　　國外Antonelli G⒀報道，α2a干擾素的中和抗體產生率為20.2%，α2b的中和抗體產生率為6.9%，有顯著差異。
　　國內童福易⒁等報道，治療病毒性肝炎，α-1b干擾素的中和抗體產生率低于α2a、α2b干擾素。見表6

表6 α1b、α2干擾素中和抗體產生率的比較
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　　　　　　　　　　劑量　　中和抗體產生率
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α1b（賽若金）　　　30μg　　　11.5％
α2b（干擾能）　　　3MU　　　　13.2％
α2a（羅擾素）　　　3MU　　　　34.6％
　　　P　　　α1b、α2b與α2a相比 P<0.05
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3.自1980～1991年間中國科學院病毒研究所從中國人的染色體基因庫、或病毒誘生后建立的cDNA庫中，克隆的主要類型是干擾素α1b、α1c。而α1c原是從骨髓瘤細胞中克隆出來的，本不是自然來源。這說明在中國人的干擾素系統中，干擾素α1b是最主要的⑶。

4.中國人白細胞經病毒刺激后，誘生的所有干擾素中最主要的亞型是α1b，其次是α2。干擾素作為一種生物治療制劑，理論上講，愈接近自然狀況的應當是最好。試驗已經證明，中國人使用干擾素后，產生中和抗體的幾率以α2a最高，α2b次之，α1b最低，這是因為α2a是從骨髓瘤細胞中誘生的，α2b和α1b都是從正常人白細胞中誘生的，其中α1b最符合中國人的自然狀態，所以α1b的中和抗體率最低⑶。

5.α1b干擾素是由我國自主研發生產的，具有自主知識產權，被衛生部授予“國家一類新藥”的藥品證書，它是我國“863”計劃生物技術領域第一個實現產業化的項目，它標志著中國民族生物工程產業的興起，是民族的驕傲！而國內廠家生產的α2a、α2b干擾素都是仿制國外產品，不具有自主知識產權，只是二類新藥。

6.國家計委對α1b和α2干擾素的指導價格也是不同的。2001年12月，國家計委發布了α干擾素的指導價格，由于α1b干擾素是一類新藥，具有自主知識產權，所以定價略高于α2干擾素⒂。

　　綜上所述，實際上，α1 b與α2干擾素在臨床上可視為不同的藥物，α1 b的臨床價值更優。在相同重量下，α1 b干擾素的臨床療效與α2等同，但不良反應和中和抗體的產生率則較低。如表7、表8所示：

表7 α1b與α2干擾素臨床療效對比表
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　α1b干擾素　　　臨床療效　　　α2干擾素
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　10μg/支　　　　 等同于　　　　1MU/支
　30μg/支　　　　 等同于　　　　3MU/支
　50μg/支　　　　 等同于　　　　5MU/支
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表8 α1b與α2干擾素不良反應和中和抗體產生率對比表
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　α1b干擾素　　不良反應和中和抗體產生率　　α2干擾素
　10μg/支　　　　　　　低于　　　　　　　　　1MU/支
　30μg/支　　　　　　　低于　　　　　　　　　3MU/支
　50μg/支　　　　　　　低于　　　　　　　　　5MU/支
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四、賽若金的臨床應用
1、賽若金的臨床研究
　　賽若金在臨床上已經使用了十多年，廣泛用于慢性乙型肝炎、急性和慢性丙型肝炎、各種惡性腫瘤、血液病等疾病的治療。十余年來，賽若金大量的臨床應用和研究，不僅為廣大患者帶來了康復的福音，而且對我國的肝病學術研究起到了巨大的促進作用，尤其是馬為民教授的“大劑量長療程干擾素α1b治療慢性乙型肝炎療效的比較研究”⒃和駱抗先教授的“肝組織炎癥分級與干擾素應答的相關性研究”⒄，為我國制定慢性乙肝的規范治療方案作出了重要的指導作用。見表9、表10。

表9 不同劑量賽若金治療慢性乙型肝炎療效的比較研究⒃⒅
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 賽若金　　　　　　　6個月療程 　　　　　　　　　　停藥后1年
　　　　 完全應答(％)　部分應答(％)　無應答(％)   持續應答(％)
 30μg　　 32.6　　　　 18.6　　　　　 48.8　　　　　27.9
 50μg　　 55.3　　　　 18.4　　　　　 26.3　　　　　50.0
 100μg　　58.1　　　　 19.4 　　　　  22.5　　　　　51.6
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　　文章結論是：α干擾素大劑量、長療程方案治療慢性乙肝，應答率高，尤以50μg劑量最佳。

表10 肝組織炎癥分級與干擾素應答的相關性研究⒄:
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　　　　　賽若金50μg ，6個月療程
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炎癥分級　　　完全應答(%)　　停藥1年后持續應答(%)
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　G1　　　　　　　27.3　　　　　　　　18.2
　G2　　　　　　　58.5　　　　　　　　47.2
　G3　　　　　　　80.0　　　　　　　　71.8
　G4　　　　　　　78.9　　　　　　　　78.9
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　　文章結論是：慢性乙肝患者肝組織炎癥分級≥G2級者，使用α干擾素治療應答率高。

2、賽若金的科研文章
　　至2001年底，發表于國內外各種學術刊物上的賽若金臨床科研文章約200篇，這些科研文章大大地促進了我國肝病研究的發展。現列舉部分文章如下：
＊　駱抗先， 上海國際肝病會議，2000年9月
＊　馬為民， 中華傳染病雜志， 2001，3：148～151
＊　李興旺、崔振宇等，中華試驗和臨床病毒學雜志，999,3:295~297
＊　任星峰、駱抗先等，中國實用內科雜志，2001，2：83～84
＊　鄧練賢、姚集魯等，中華肝臟病雜志，2001，7：66～68
＊　張鴻飛，中華試驗與臨床病毒學雜志，2000，4：376～378
＊　程明亮，中國中西醫結合雜志，1997，8：453～455
＊　童葵塘，中國生物制品學雜志，2000，2：85～88
＊　王魯，Hepatology 2000 Jul;32(1):43-8
＊　陳和平，Asia Pacific Digestive Week, 2001 : A87

3、賽若金更適合中國人使用！
　　從干擾素的來源上來看，α2b和α1b是從正常人白細胞中誘生的，α2a是從骨髓瘤細胞中誘生的。白細胞是人體的正常細胞，而骨髓瘤細胞不是人體的正常細胞。干擾素作為一種生物治療制劑，理論上講，愈接近正常自然狀態的應當是最好。所以使用α2b和α1b作為藥物時，才符合人的自然狀態。
　　而中國科學家經過多年的研究發現：中國人白細胞經病毒刺激后，誘生的所有干擾素中最主要的亞型是α1b，其次才是α2。所以α1b更符合中國人的自然狀態。因此說，賽若金（α1b干擾素）更適合中國人使用！

4、賽若金是中國人使用最多的干擾素！
　　1998年8月4日，《科技日報》報道：賽若金在中國市場的占有率達60%以上。同期，《人民日報》對中國市場上治療肝炎的藥物進行了大規模市場調查。調查結果顯示，賽若金的療效、品牌知名度、臨床使用率、患者美譽度躍居國內外同類產品之首，成為中國干擾素市場第一品牌，是中國人使用最多的干擾素。
　　近年來，隨著多種同類產品的問世，市場競爭更為激烈。但賽若金憑借著可靠的產品質量、完善的售后服務、科學的學術推廣，贏得了更多用戶的信任，賽若金市場占有率穩居50％以上。

五、總結
1.α1b、α2干擾素是不同的藥物，具有不同的生物學特性。
＊　分子結構：　　　α1b≠α2
＊　體內抗病毒活性:　α1 b = 甚至 >α2
＊　臨床適應癥:　　　α1b =α2
＊　臨床療效:　　　　α1b =α2
＊　不良反應和中和抗體產生率:　　α1 b < α2
2.賽若金的活性單位標示改變后，藥物實質（包括實際含量與實際活性）無任何改變。
3.賽若金更適合中國人使用，它是中國人使用最多的干擾素。