長效干擾素α-2b聯合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯合利巴韋林治療初治性慢性丙型肝炎的隨機對照研究的結果討論

　　討論

　　當今慢性丙肝的標準初始治療方案是干擾素α-2b聯合利巴韋林。在本研究中，標準治療方案的應答率是47％，雖然在基因1型病人數、高基線病毒負荷量、纖維化／肝硬化明顯等方面相似，但高于先前報道的大規模臨床試驗的結果（38－41％）。因此，高應答率不能用病人選擇來解釋。
　　在另一個新近類似研究中，普通干擾素α-2b聯合利巴韋林治療48周的持續病毒學應答率達到46％。與已有的普通干擾素α-2b加利巴韋林做初始治療的報告相比，我們注意到，本試驗中調整劑量的病人更多，而幾乎沒有停藥的。這種差別提示可能存在聯合方案給藥的學習曲線，這可以解釋較高的應答率。

　　在該大樣本、隨機臨床試驗中，與標準干擾素α-2b聯合利巴韋林治療相同療程相比，長效干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯合利巴韋林，治療48周的持續病毒學應答率顯著提高。帶來的收益是肝臟炎癥程度下降，尤其是獲得持續病毒學應答的病人。應答率的改善部分原因是治療期間病毒清除的病人數增加，部分原因是治療停止后復發率的降低。本研究中的復發率也低于以前標準干擾素α-2b聯合利巴韋林研究報告中的數字。

　　干擾素α-2b被聚乙二醇修飾后，半衰期延長，藥代動力學改善。改善后的優勢也體現在臨床試驗之中。本研究中，高劑量長效干擾素α-2b聯合利巴韋林，治療48周的持續病毒學應答率達到54％。明顯高于標準干擾素α-2b聯合利巴韋林組（47％）及低劑量長效干擾素α-2b聯合利巴韋林組（也是47％）。

　　高劑量長效干擾素α-2b聯合利巴韋林的療效對基因1型丙肝最明顯（42％）。較普通干擾素α-2b聯合利巴韋林治療48周時的29－33％的應答率有明顯提高。基因2／3型的應答率相似，三組都高達80％。因此，長效干擾素α-2b對這類病人的主要益處在于用藥的方便性，與隔天一次相比，只需每周一次給藥，也可能帶來更好的順應性。先前普通干擾素α-2b聯合利巴韋林研究表明，基因2／3型的療程只需24周。本試驗對所有病人都治療48周，一項檢驗24周療程是否可以獲得同樣療效的臨床試驗已經啟動。

　　長效干擾素α-2b加利巴韋林的不良反應與普通干擾素α-2b加利巴韋林相似。鑒于干擾素的劑量較高，高劑量長效干擾素α-2b組流感樣癥狀的發生率增加在預料之中。沒有新的不良反應發生，但高劑量長效干擾素α-2b組需要劑量調整的病人較多，尤其是由于中性粒細胞減少。

　　本研究中，長效干擾素α-2b的最佳劑量按病人的體重計算，這樣做的根據是先前普通干擾素α-2b單藥治療的研究中，應答率與體重明顯相關。在聚乙二醇干擾素的研究中，體表面積同樣對持續病毒學應答有顯著影響。本試驗中，利巴韋林的劑量按體重表示為mg/kg，也是與持續應答相關的獨立因素。當利巴韋林的劑量按體重換算后，相對應的持續病毒學應答率明顯高于隨機分析的應答率。高劑量長效干擾素α-2b治療組中，獲得最佳應答率的病人的利巴韋林劑量也超過10.6mg/kg（或者說，75kg體重的人，每天劑量超過800mg）。目前，一項比較長效干擾素α-2b和利巴韋林劑量都按體重給藥的前瞻性臨床試驗正在美國進行，長效干擾素α-2b劑量為1.5mg/kg。

　　本研究中，遲發性病毒清除與最終持續病毒學應答間不相關。403例長效干擾素α-2b治療的患者中，只有1例在治療24周時HCV RNA仍為陽性的病人獲得持續病毒學應答（SVR），這一結果與以前普通干擾素α-2b聯合利巴韋林的研究結果一致。這一結果支持以下推薦方案，即基因1型病人如果在24周時仍有持續病毒血癥，應考慮停藥。但是，這種治療策略沒有考慮這樣的因素，就是干擾素治療的丙肝患者盡管血清HCV RNA沒有清除，或者轉氨酶沒有正常，但仍能獲得短期的組織學改善。進一步的前瞻性試驗正在進行，目的是觀察干擾素的潛在抗纖維化作用在阻止疾病和纖維化進展上到底有沒有價值。

　　正如以前的研究那樣，隨訪期間有5％的病人持續ALT增高，但他們的血清HCV RNA已經清除，因此，仍被認為是持續應答者。為什么會出現這種不一致的結果尚不清楚，位早先的研究表明，部分病人可能有肝脂肪變性或其它導致生化指標持續異常的原因。

　　根據本試驗的結果，適合治療的慢性丙肝患者，最有效的初始治療方案是長效干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯合利巴韋林。由于應答率提高及更加方便的每周一次給藥方案，該方案將取代現在的普通干擾素α-2b聯合利巴韋林，成為新的標準治療方案。