長效干擾素(派羅欣)治療慢性丙型肝炎療效及其影響因素

　　丙型肝炎病毒（HCV）是引起輸血后肝炎和散發性非甲非乙型肝炎的主要病原，其中20%～30%的患者可進展為肝硬化甚至肝癌，對人類危害極大。10多年來，干擾素α曾被選擇性地用于治療慢性丙型肝炎，它對于改善患者肝功能、預防肝纖維化乃至HCV相關的肝癌具有重要意義，然而只有10%～15%的患者能治療成功。近年，聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）已被用于慢性肝病和肝硬化治療的臨床研究，其持久的病毒應答、生物化學和組織學的應答顯著高于傳統的干擾素。研究旨在探討PEG-IFNα-2a治療慢丙肝的療效及其影響因素。
　　

　　一、資料與方法
　　1. 研究對象：慢丙肝患者20例，診斷標準符合2000年病毒性肝炎防治方案，抗-HCV血清免疫學標記物檢測采用美國Abbott第三代抗-HCV（MEIA）診斷試劑盒。所有患者抗甲型肝炎病毒-免疫球蛋白M、抗戊型肝炎病毒-免疫球蛋白M或G、抗免疫缺陷病毒、現癥感染乙型肝炎病毒標志物均為陰性。除1例系靜脈注射毒品染上丙肝外，其余19例均有輸血史，病程3～15年。
　　2. 研究方法：20例丙肝患者隨機分為A、B組，各10例，A組男7例，女3例；B組男6例，女4例。兩組患者年齡、身高、體重及治療前丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、HCV RNA載量差異均無統計學意義。A組患者接受PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次；B組患者接受干擾素α-2a（IFNα-2a） 3MU，每周2次，療程均為24周。每例患者于治療前、接受治療后24h、72h、1周、2周、4周、12周、24周和停藥后24周各時段分別采取靜脈血，用以動態觀察血清HCV RNA載量、ALT、血常規等，治療前血清進行測序以確定HCV基因型。（1）HCV RNA定量檢測：HCV RNA熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）診斷試劑盒由深圳匹基生物工程股份有限公司提供，經LightCycler（德國Roche公司產品）熒光PCR檢測儀檢測。（2）HCV RNA基因分型：HCV RNA PCR產物經回收純化后，采用雙脫氧鏈終止法原理，經ABI 377全自動測序儀進行測序分析。（3）療效判斷標準：早期病毒應答（EVR）：抗病毒治療4～12周時，HCV RNA陰轉。持續應答（SR）：療程結束時及停藥后6個月，HCV RNA持續陰轉。無應答（NR）：療程中HCV RNA載量始終維持在治療前水平或下降不明顯。突發或復發（BT/RL）：前者指治療期間ALT復常后又上升，HCV RNA陰轉后又陽性；后者指治療結束時ALT正常、HCV RNA陰轉，但停藥后再次出現ALT異常和HCV RNA陽性。生物化學應答：血清ALT恢復正常。
　　3. 統計學方法：分別采用t檢驗、協方差分析、Fisher精確概率法。
　　

　　二、結果
　　1. 兩種干擾素治療效果比較：（1）兩組患者病毒及生物化學應答比較：PEG-IFNα-2a治療組10例患者中呈SR者6例, 其中4例同時出現病毒及生物化學應答，3例患者停藥后復發，1例NR。并觀察到1例女性患者在治療2周時即出現EVR并獲持續病毒應答，而ALT卻持續異常，但在停藥后24周隨訪時ALT則恢復正常；1例男性患者，在療程1周時即出現EVR，同時伴生物化學應答，然而至療程結束時病毒一度陽轉，停藥24周隨訪HCV RNA仍獲陰性，說明PEG-IFNα-2a治療延遲效應較好。IFNα-2a治療組3例呈SR且伴生物化學應答，3例突發，1例復發，3例NR。PEG-IFNα-2a組療效優于IFNα-2a組，見圖1。（2）兩組藥物治療慢丙肝的HCV動力學分析：PEG-IFNα-2a組患者在治療初始階段（0～4周）所監測到的血清平均HCV RNA載量下降趨勢優于IFNα-2a組，PEG-IFNα-2a組平均HCV RNA載量由治療前9.21×105下降至治療４周時的1.36×102，IFNα-2a組由治療前7.40×106下降至治療4周時的5.08×103，進一步分析EVR第一相中（0～24h）的下降斜率，以24h HCV RNA載量的對數值為應變量，基線時HCV RNA的對數值為協變量作協方差分析，結果顯示F＝9.87，P＝0.0059，表明在第一相中PEG-IFNα-2a組HCV動力學下降斜率明顯優于IFNα-2a組。而在相繼出現的第二相（24h～4周）下降斜率，PEG-IFNα-2a組亦優于IFNα-2a組，但差異無統計學意義。
　　2. 影響療效因素分析：（1）EVR與療效關系：由圖1顯示的患者血清HCV RNA載量動態發現，于治療1周、2周、4周、12周時出現EVR者15例，而EVR出現越早則療效越佳，9例獲SR者都先后在療程的1周、2周、4周出現EVR，其中1例在治療24h時即出現EVR并呈SR。而在無病毒應答的4例患者中，除1例患者曾在治療12周時HCV RNA下降2個log外，其余3例都表現為NR。提示丙肝患者干擾素α治療過程中出現的EVR與SR密切相關，即EVR對SR具有較好的預測價值。（2）HCV基因型與療效關系：20例丙肝患者血清HCV RNA經測序分析，HCV基因分型結果顯示：18例為1b型，2例為非1b型，若比較丙肝患者兩種基因型的療效，SR出現率在1b型為38.9%（7/18），非1b型為100.0%（2/2）；若比較兩種干擾素治療難治性丙肝1b型的療效，SR在PEG-IFNα-2a組為55.6%（5/9），IFNα-2a組為22.2%（2/9）；上述結果支持上海地區丙肝患者HCV基因型以1b為主（90.0%），干擾素治療療效非1b型較1b型為優，PEG-IFNα-2a對難治性1b型丙肝的療效似較IFNα-2a為佳。
　　3. 主要不良反應：研究中所觀察到的PEG-IFNα-2a組的不良反應與傳統干擾素較相似，除常見的“流感樣癥狀”外，另觀察到2例外周血白細胞或血小板下降較明顯，經對癥處理，粒細胞回升后繼續治療；2例出現甲狀腺功能紊亂，1例T3、T4升高，1例T3、T4下降，停藥后均恢復至正常；還發現1例較少見的濕疹樣皮疹，分布于患者注射部位、瞼緣、面頰、口腔黏膜，停藥后自愈留有色素沉著斑。   
　　

　　三、討論
　　干擾素α是丙肝抗病毒治療的首選藥物，由于干擾素α的抗病毒持久應答率受諸多因素的影響，如HCV RNA基因型、治療前HCV RNA載量、EVR、干擾素抗體、干擾素敏感決定區、宿主免疫狀況、是否有肝硬化等。因其治療費用較高、且有一定不良反應，所以合理、科學地選擇干擾素敏感患者對提高丙肝抗病毒療效極為重要。在該臨床研究中，9例呈SR患者在用藥后24h、1周、2周、4周即出現EVR；相反4例NR患者，則均未出現EVR，結果提示，患者治療早期動態監測是否出現EVR對預測療效至關重要，與文獻報道相符。對干擾素呈SR者大多在用藥后24h即可出現病毒迅速應答，繼而出現第二相的下降并呈持續狀態，此在PEG-IFNα-2a治療組表現較明顯。對于那些不出現EVR的患者，可嘗試PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯合治療，聯合治療雖不能顯著加快早期病毒水平的下降，但可以減少反跳率，部分患者可望提高療效。
　　此外常規干擾素α對丙肝療效不佳，還與其存在“峰-谷效應”導致血藥濃度不能保持有效的治療水平有關，而PEG-IFNα-2a的血清半衰期增加了大約10倍，同時增加了藥物的藥理學活性，因而在治療初始階段即可呈現EVR或停藥后的延遲效應，研究發現，個別患者即使療程中一度出現HCV RNA或ALT的反跳，但停藥后相當一段時間仍能達到病毒或生物化學應答，表明PEG-IFNα-2a治療慢性丙肝的療效還體現在延遲效應。
　　干擾素α的療效常受HCV基因型的影響，其中以基因1b型療效最差，而PEG-IFNα-2a對于難治性1b型的丙肝患者亦可取得較好的療效。對于少見的甲狀腺功能減退和多部位反復發作的濕疹樣皮疹應予以重視。

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