厄洛替尼與貝伐單抗治療肺癌的臨床研究動(dòng)態(tài)

      厄洛替尼(Tarceva)是一種新型的小分子量的喹唑啉(quinazolin)類化合物,是一種口服的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),可與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)部分,抑制TPK的活性和磷酸化。Tarceva還可誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白p27的表達(dá),使癌細(xì)胞阻滯于G1期,體外實(shí)驗(yàn)觀察到用藥后可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Tarceva治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)BR.21的數(shù)據(jù)表明,Tarceva較安慰劑明顯延長(zhǎng)生存期,改善癥狀。因此,2004年11月18日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)其上市用于治療至少接受過(guò)一種化療方案失敗的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

     1. Tarceva用于Ⅳ期初治NSCLC患者的一線治療。研究入組40例PS 0-1的Ⅳ期初治患者,接受Tarceva 150 mg/d治療直到疾病進(jìn)展,然后接受化學(xué)治療。主要研究指標(biāo)是接受第一次化療后的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。研究結(jié)果表明,患者6個(gè)月的中位PFS與生存率分別為28.6周和56%,中位生存期與1年生存率為49周和49%;患者出現(xiàn)0-1度皮疹的中位持續(xù)時(shí)間為7.8周,出現(xiàn)2-3度皮疹的中位持續(xù)時(shí)間為17.7周。Tarceva單藥治療與化療相比的PFS和中位生存期相似,但是不良事件更少。研究還發(fā)現(xiàn),皮疹可以預(yù)測(cè)Tarceva緩解腫瘤的持續(xù)時(shí)間。

     2. Tarceva用于初治老年NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究。研究入組80例≥70歲的患者,均為ⅢB或Ⅳ期患者,其中64例可以評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。結(jié)果顯示,患者的中位生存期達(dá)到10.9個(gè)月,有改善生活質(zhì)量的趨勢(shì),并且明顯改善某些重要癥狀如呼吸困難、乏力與咳嗽。

     3. Tarceva用于晚期鱗癌患者的資料。既往研究提示腺型、女性、不吸煙的患者接受Tarceva治療效果較好。但一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究入組144例ⅢB或Ⅳ期鱗癌患者(男女均有)接受Tarceva作為一線治療,結(jié)果提示中位PFS為4.3個(gè)月,中位生存期為5.8個(gè)月,未觀察到預(yù)期不良事件。

     4. BR.21試驗(yàn)中PS評(píng)分2-3的患者,接受Tarceva作為二線治療組與安慰劑組的PFS分別為1.9個(gè)月和1.7個(gè)月(P=0.003);兩組的中位生存期分別為3.6個(gè)月和3.2個(gè)月(P=0.067)。對(duì)既往有吸煙史的鱗癌患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),157例男性吸煙的鱗癌患者接受Tarceva作為二線治療后,生存期較安慰劑對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(5.5個(gè)月對(duì)3.4個(gè)月)。

     貝伐單抗(Avastin)治療肺癌的臨床試驗(yàn)均獲得了不錯(cuò)的結(jié)論。2005年ASCO報(bào)道了ECOG的一項(xiàng)隨機(jī)臨床Ⅲ期試驗(yàn)(E4599)。NSCLCⅢB期和Ⅳ期病人被隨機(jī)分配接受一線化療藥物(卡鉑的AUC為6,紫杉醇的劑量為200 mg/m2,每3周1次,共6個(gè)周期)聯(lián)合或不聯(lián)合Avastin(15 mg/kg每3周1次,持續(xù)至1年)。研究發(fā)現(xiàn),Avastin在治療NSCLC中有重要作用。在Avastin治療組中,有效率(27%對(duì)10%)、PFS和穩(wěn)定期(OS)都顯著優(yōu)于對(duì)照組。總生存期從10.2個(gè)月提高到12.5個(gè)月。Dowlati等在2006年的ASCO會(huì)議上公布了預(yù)后因素研究結(jié)果,提出細(xì)胞間黏附分子(ICAM)對(duì)預(yù)后有顯著影響,治療前ICAM基礎(chǔ)值低者較基礎(chǔ)值高者預(yù)后更好,兩者的疾病緩解率分別是29%和13%(P=0.03),一年生存率分別是65%和25%(P=0.04),進(jìn)而提出ICAM基礎(chǔ)值低者更能從Avastin聯(lián)合化療中獲益。

     2006年的ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期探索性臨床研究,比較Avastin聯(lián)合Tarceva、Avastin聯(lián)合化療(與培美曲塞或多西他賽)以及單藥化療(培美曲塞或多西他賽)分別對(duì)復(fù)發(fā)NSCLC患者的治療作用。研究結(jié)果表明,Avastin聯(lián)合Tarceva組以及Avastin聯(lián)合化療組患者的PFS分別為4.8個(gè)月和4.4個(gè)月,較單用化療組(3.0個(gè)月)明顯延長(zhǎng)。該研究還表明,Avastin聯(lián)合Tarceva組的不良事件較其他兩組少。