佩樂能：12KD、最優化設計的聚乙二醇干擾素 α-2b

 

2005年5月14日至16日，第十二次全國病毒性肝炎與肝病學術會議在北京隆重召開，病毒性肝炎的治療成為本次會議的熱點。本文為李德巖博士的報告稿整理而成。

　　普通干擾素的半衰期過短,，平均只有4小時, HCV病毒動力學研究表明,當血清干擾素濃度下降或完全清除后，血清內的病毒復制重新加強， HCV RNA負荷增加， 血清干擾素濃度與HCV RNA濃度呈負相關。（圖一）

（圖一）

　　聚乙二醇化(PEGylation）的作用 ：
　　１　蛋白質藥物的PEG化通過下面三個作用達到延長半衰期的目的：
　　２　防止腎小球濾過
　　３　減少免疫原性
　　４　阻止蛋白酶降解

（圖二）

　　干擾素α必須與干擾素受體正確結合，才能激活干擾素應答基因表達，才能發揮干擾素的作用。圖二中所示，干擾素與受體結合后，通過信號傳導，激活干擾素應答基因，即蛋白激酶PKR，寡腺苷蛋氨酸合成酶及抗病毒蛋白等，發揮激活抗病毒免疫，直接中和病毒的作用。普通干擾素的活性最高，當聚乙二醇化后活性由于PEG干擾了與受體結合，活性明顯下降。聚乙二醇干擾素的活性受PEG分子量及PEG在普通干擾素上的結合位點影響，尤其是PEG分子量的大小，PEG分子量越大，對活性的影響越大。

　　實驗表明，聚乙二醇的分子量越大，聚乙二醇干擾素的半衰期就越長。如12KD的聚乙二醇干擾素，佩樂能的半衰期為40小時，而40KD的聚乙二醇干擾素α-2a的半衰期為80小時。

　 （圖三）

　　怎樣選擇PEG的大小呢？圖三是確定佩樂能的PEG大小的理論依據。PEG分子量越大，半衰期越長，但其抗病毒活性也越來越低。選擇PEG大小時既要延長半衰期，使其能一周給藥一次，又要最大限度地保留抗病毒活性。佩樂能在延長半衰期的同時，最大限度地保留了抗病毒活性，這一平衡點時的PEG分子量就是12KD，所以，12KD的PEG是最優化分子設計的分子量大小，所以說，佩樂能是最優化分子設計的聚乙二醇干擾素α-2b。先靈葆雅公司做過5KD，12KD，20KD，30KD的聚乙二醇干擾素，5KD的活性最高，但不能滿足一周一次；20KD，30KD的半衰期遠遠超過12KD，但生物活性明顯下降，而且，對于一周一次而言，其半衰期過長，有藥物蓄積的危險。

　　基于實驗室的基礎，先靈葆雅公司提出聚乙二醇干擾素的分子設計原則，即延長半衰期，一周一次，同時最大程度地保留生物學活性，避免PEG分子量過大，造成藥物的體內蓄積。

（圖四）

　　佩樂能就是12KD聚乙二醇化的甘樂能, 12KD聚乙二醇干擾素α-2b。（如圖四）

（圖八）

　　佩樂能的抗病毒活性是甘樂能(先靈葆雅公司的干擾素α-2b)的28%，中位有效藥物濃度只有約500pg/ml，遠遠低于聚乙二醇干擾素α-2a。（參圖八）

（圖九）

　　聚乙二醇干擾素α-2a的抗病毒活性只有普通干擾素α-2a的1%或7%（不同實驗室的結果略有差異），必須維持很高的血藥濃度才能達到有效治療濃度，中位有效濃度達7000pg/ml。這樣高濃度帶來的是骨髓的持續抑制，所以臨床上可以看到，聚乙二醇干擾素α-2a的白細胞，中性粒細胞及血小板下降的發生率高于佩樂能。（圖九）

　　由整個報告我們可以得出以下結論：
　　１　佩樂能是12KD聚乙二醇干擾素α-2b
　　２　其最優化分子設計：延長半衰期的同時，最大程度地保留抗病毒活性
　　３　半衰期40小時
　　４　28%甘樂能活性
　　５　一周一次，給藥方便