PEGASYS®(派羅欣)聯(lián)合治療

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2006-4-25 18:23:00

　　PEGASYS^®聯(lián)合利巴韋林

　　與單用常規(guī)IFNα相比，常規(guī)IFNα聯(lián)合口服RBV可以提高SVR。單用PEGASYS^®同樣也比單用IFNα能獲得更高的SVR。這使得研究者推測PEGASYS^®聯(lián)合RBV可能會獲得更理想的臨床療效。一項(xiàng)II期和兩項(xiàng)III期PEGASYS^®聯(lián)合RBV的安全性和療效的研究已經(jīng)完成。

在由20名患者參加的II期臨床研究中，使用了PEGASYS^® 180µg，每周一次，聯(lián)合RBV 每天1000－1200mg，分兩次口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不但有效而且安全，50％的患者獲得SVR(Sulkowski et al., 2000)。

　　第一個(gè)PEGASYS^®聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎的安全性和療效的期臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)被新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志接受出版(Fried et al., 2002)。第二個(gè)III期臨床試驗(yàn)，比較了不同的療程和不同RBV劑量的療效和安全性。研究結(jié)果也已經(jīng)在2002年西班牙馬德里舉行的歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）第37屆年會上報(bào)告。

研究設(shè)計(jì)：PEGASYS®合并利巴韋林治療CHC療效的III期臨床研究

這項(xiàng)研究是同時(shí)進(jìn)行的、、部分盲法的、隨機(jī)的、多中心的III期研究。入選病例為有或無肝硬化的CHC患者，隨機(jī)分組接受180 µg PEGASYS® 單藥治療/安慰劑（n＝224），PEGASYS®（180 µg）/RBV（1000－1200mg/day）聯(lián)合治療（n＝453），以及常規(guī)IFNα-2b (3 MIU tiw)/RBV (1000–1200 mg/day)聯(lián)合治療(Rebetron™)（n＝444）。療程為48周，治療結(jié)束后隨訪24周。主要的有效終點(diǎn)是血清中HCV RNA在24周無治療隨訪期結(jié)束時(shí)不能被檢測到(AMPLICOR, Test HCV v2.0, 敏感性 <50 IU/mL [100 拷貝/mL])。入組的患者中71％是男性，65％為HCV基因型1型，13％是肝硬化患者(Fried et al., 2002)。

　　在研究的第72周，PEGASYS ^® /RBV治療組獲得了最高的SVR（56%），比IFNα-2b/RBV治療組44%的SVR高了12%（P＝0.001）。PEGASYS^®/RBV和IFNα-2b/RBV兩組之間明顯的療效差異不受HCV基因型和基線病毒負(fù)荷高低的限制。在HCV基因型1型的患者，SVR分別是46％和36％（P＝0.016），在基因2型和3型患者，SVR分別為76％和61％（P＝0.008）(Fried et al., 2002)（圖‑1）。高基線病毒負(fù)荷(> 2 百萬拷貝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS ^® /RBV治療組的SVR高于IFNα-2b/RBV治療組（53％對41％；P＝0.003）。而對于低基線負(fù)荷病毒(≤ 2百萬拷貝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS^®/RBV組的SVR同樣也比IFNα/RBV組高(62% 對 52%; P=0.038) (Fried et al.,2002)。而且，不管HCV基因型和基線病毒負(fù)荷如何，PEGASYS^®/RBV組的SVR均比IFNα/RBV組高（圖‑3）。接受PEGASYS^®/RBV聯(lián)合治療的患者，流感樣癥狀、脫發(fā)和抑郁的發(fā)生率要明顯低于PEGASYS^®/安慰劑組和常規(guī)IFNα/RBV治療組。

圖‑1 PEGASYS^®聯(lián)合利巴韋林對基因型1型和2/3型患者的療效比較(Fried et al., 2002)。

療效的預(yù)測

　　此項(xiàng)研究更加支持PEGASYS^®單藥治療研究的結(jié)果，即治療12周可以預(yù)測患者對治療的應(yīng)答。在以前的IFN治療丙型肝炎的過程中，并沒有注意到治療的早期就能夠預(yù)測患者能不能出現(xiàn)應(yīng)答。一共有86％的接受PEGASYS^®/RBV治療的患者出現(xiàn)了EVR（治療12周時(shí)HCV RNA與基線比較下降≥ 2-log10或HCV－RNA轉(zhuǎn)為陰性），而其中的65％獲得了SVR。而治療12周時(shí)HCV－RNA不能轉(zhuǎn)陰或HCV RNA水平下降少于99％(2-log10)的患者，即使繼續(xù)接受治療，獲得SVR的可能性也很小。本文的研究結(jié)果表明，在治療12周時(shí)無病毒學(xué)應(yīng)答的患者中，僅有不到3％的患者反應(yīng)最終獲得SVR。因此，在治療的第12周如病毒學(xué)檢測結(jié)果顯示無病毒學(xué)應(yīng)答，就可以考慮停止治療（圖‑5）。這個(gè)建議最近已經(jīng)被法國丙型肝炎治療協(xié)作組采納（2002）。

圖‑3 PEGASYS^®聯(lián)合利巴韋林治療在不同基因型、不同基線病毒負(fù)荷患者中的療效比較(Fried et al., 2002)。

　　然而，某些患者，特別是肝硬化患者繼續(xù)用PEGASYS^®治療可能是合理的，因?yàn)橄惹耙呀?jīng)有試驗(yàn)表明，繼續(xù)用PEGASYS^®治療無病毒學(xué)應(yīng)答的患者，仍然可獲得組織學(xué)的改善。需要注意的是，只有3％的患者在治療到12周時(shí)因?yàn)椴涣际录枰嵩缤顺觥?/DIV>

圖‑5 PEGASYS®聯(lián)合治療的陰性預(yù)測值(Fried et al., 2002)。

圖‑7 達(dá)到EVR后繼續(xù)接受PEGASYS^®治療患者的療效(Ferenci et al.,2001)。

　　值得注意的是，那些需要減少劑量和接受了小于80％總PEGASYS^® 和RBV劑量，并堅(jiān)持整個(gè)療程治療的患者同樣也取得利很高的SVR（67％）。與之相反，那些中途退出治療的患者，應(yīng)答率很低（SVR是12％）（圖‑7）。

　　這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了患者對治療依從性和按照實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)異常調(diào)整用藥安全劑量的重要性。

　　聯(lián)合治療的療程和利巴韋林的劑量

研究設(shè)計(jì)：療程和利巴韋林劑量對療效影響的III期臨床研究

這個(gè)研究是一項(xiàng)雙盲的、隨機(jī)化的、同時(shí)進(jìn)行的、多中心的III期試驗(yàn)，入組的病例為有肝硬化和無肝硬化的慢性丙型肝炎患者。研究的目的是比較PEGASYS^®180 µg聯(lián)合RBV治療24周或48周的療效、安全性、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，同時(shí)也比較兩種RBV劑量的療效(800 mg/day 和 1000–1200 mg/day)。總共有1284例患者參加此項(xiàng)試驗(yàn)，隨機(jī)化分組接受以下4種治療方案之一：PEGASYS® 180 µg 每周一次，聯(lián)合RBV 800 mg/day，療程 24 周；PEGASYS® 180 µg 聯(lián)合RBV 1000–1200 mg/day，療程 24 周；PEGASYS® 180 µg 每周一次，聯(lián)合RBV 800 mg/day，療程 48 周；或PEGASYS® 180 µg 聯(lián)合RBV 1000–1200 mg/day，療程48 周。各組的患者在治療結(jié)束后都有24周無治療隨訪期（圖‑8）。療效評價(jià)指標(biāo)包括HCV RNA(AMPLICOR® HCV Test v 2.0, 敏感度 <50 IU/mL [100 拷貝/mL])，血清ALT和肝臟組織學(xué)的測定。這項(xiàng)試驗(yàn)的目的比較不同治療方案的療效，建立基于不同基因型的PEGASYS^®/RBV個(gè)體化治療方法(Hadziyannis et al., 2002)。

　　這項(xiàng)最近才結(jié)束的個(gè)體化PEGASYS^®聯(lián)合治療研究十分重要的，因?yàn)樗堑谝豁?xiàng)前瞻性研究療程和RBV劑量對基因型1型和非基因型1型患者療效影響的臨床試驗(yàn)。對于感染HCV基因型1型的患者，最適宜的治療是180µg qw 聯(lián)合RBV 每天1000－1200mg，總共48周，有51％的患者達(dá)到了SVR（圖‑10）。在感染HCV非基因型1型的患者中，4組SVR的差別并不明顯(73%-78%；圖‑12)，因此建議這些患者可采用PEGASYS^®180µg qw聯(lián)合RBV 每天800mg治療，療程為24周。這種治療方案在取得顯著療效的同時(shí)（SVR為78％），還可避免因較長的療程和標(biāo)準(zhǔn)劑量RBV所產(chǎn)生的副作用，同時(shí)治療的費(fèi)用卻可減少一半(Hadziyannis et al., 2002)。

圖‑8 PEGASYS^®/RBV個(gè)體化治療試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)(Hadziyannis et al.,2002)。

圖‑10 不同療程、利巴韋林劑量對HCV基因型1型患者療效的影響(Hadziyannis et al., 2002)。

　　聯(lián)合治療療效和安全性的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，PEGASYS^®/RBV聯(lián)合治療的療效要優(yōu)于常規(guī)IFNα-2b/RBV，前者的總SVR可達(dá)61％。杰出的療效在肝硬化患者中同樣也被觀測到（圖‑14）(Hadziyannis et al., 2002)。根據(jù)本文的研究結(jié)果，選擇PEGASYS^®180 µg/RBV治療CHC時(shí)，應(yīng)參照患者的HCV基因型。對于非基因型1型的患者，把療程從48周縮短為24周和使用較低的RBV劑量（800mg）是可行的。而對于HCV基因型1型的患者，仍然推薦使用PEGASYS^®180 µg聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量RBV(每日1000－1200mg)，療程48周，以取得最大的治愈機(jī)會。