國內維A酸制劑研究進展

    維A酸又稱維甲酸、全反式維A酸，是體內維生素A的中間代謝產物，主要影響骨的生長和上皮代謝，促進表皮細胞增生、分化、角質溶解、抑制腫瘤等。維A酸為一多烯酸結構的化合物，幾乎不溶于水，遇光、空氣和氧化劑等不穩定，易發生異構化反應，維A酸的這些特點，給制劑帶來一定困難。為了增加維A酸制劑療效，減少不良反應，提高生物利用度，本文對維A酸制劑研究情況綜述如下。

　　1 外用制劑

　　1.1 乳膏 為了提高維A酸的穩定性，姜芳寧等以維A酸（0.05%）、氫醌（4%）、曲安縮松（0.1%）、維生素E（0.3%）為主要成分制備祛斑乳膏。氫醒、維A酸、皮質類固醇（曲安縮松）影響或抑制黑素的形成，且維A酸促進含有較多黑素顆粒的表皮及角質層的剝脫。維生素E有抗氧化、抗輻射作用。將這4種藥物融于同一制劑中，能作用于黑素形成的多個環節，在臨床上有滿意的療效。本制劑采用復合制劑，優于其他單一制劑，制成0.W型乳劑，易于吸收，無油膩性，制劑性質穩定。晏卓力等以三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯、甲硝唑、氯霉素、純化水為水相，硬脂酸、羊毛脂、維生素E、維A酸、己烯雌酚為油相制成乳膏，成品為淺黃色細膩、粘稠度適中的0.W型乳膏樣品在常溫下避光貯存12個月內均無明顯變化，離心15min后也無乳析分層現象。

　　1.2 軟膏 為了有效、方便地治療魚鱗病、痤瘡、銀屑病、皸裂性皮炎等皮科常見難治疾病，于香安等用維甲酸、馬來酸氯苯那敏、硫酸阿米卡星、月桂氮艸卓酮、羊毛脂及軟膏基質制成維甲酸軟膏。維甲酸能夠促進表皮細胞增生分化，使角質溶解能促進表皮細胞新陳代謝，使局部藥物穿透力強;阿米卡星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及葡萄球菌、綠膿桿菌等引起的感染有效;氯苯那敏抗過敏作用強、副作用少。3種藥物間無配伍禁忌，具有協同治療作用。

　　1.3 粘附劑 粘膜扁平苔癬是口腔發病率較高的免疫性疾病，為了克服皮質類固醇等藥物長期口服引起的不良反應，申國慶等利用某些高分子材料能與口腔粘液相互作用，產生生物粘附的特性，以維A酸為主藥，配以曲安奈德、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇6000 制各成復方維A酸粘附劑。本粘附劑藥物分散均勻，制劑穩定，有較強的粘附性，能協同藥物發揮治療作用，用于治療口腔粘膜扁平苔癬。粘附劑直接作用于口腔病灶部位，可避免藥物的首過效應;同時該粘附劑維A酸的濃度較低，達到了治療效果且無刺激性和不適感。

　　2 口服制劑

　　2.1 滴丸 由于維甲酸溶解度小，片劑口服生物利用度低，柳福真等采用固體分散技術，用熔融法制備維甲酸滴丸，使維甲酸以分子狀態分散在水溶性載體聚乙二醇中。研細過100目篩的維甲酸與乳糖混合均勻備用，PEG 4000 和PEG 6000 各3g置于100℃水浴中加熱熔融;并將主藥加入其中，同時加聚山梨酷-80，攪拌均勻，移于57℃保溫的滴丸儀的貯液瓶中，待溫度恒定后，控制滴頭溫度40～50℃，以每分鐘60丸的速度滴至液狀石蠟的玻璃柱內，過濾得到滴丸用滑石粉吸附干燥。用紫外分光光度法測定維甲酸滴丸的溶出度，并與維甲酸片的溶出度做對比實驗。維甲酸滴丸和維甲酸片在25min時溶出度無差異，而兩者在35、45min時溶出度差異均有顯著性（P<0.01），表明維甲酸滴丸的溶出度明顯大于維甲酸片，預期可提高生物利用度。在滴丸制備過程中可避免因接觸維甲酸而導致的接觸性皮炎。

　　2.2 自乳化軟膠囊自乳化釋藥系統（SEDDS）是由油、助表面活性劑及非離子表面活性劑形成的透明的各向同性的溶液，此體系在胃腸液介質中可以自發地形成粒徑小于3μm的乳劑。全東琴等用表面活性劑吐溫80、助表面活性劑聚乙二醇400、大豆油制備了維甲酸自乳化制劑，并制備軟膠囊，每粒含維甲酸10mg。在10min內已基本乳化完全，乳化后乳劑粒子大多數在3μm以下。與市售膠囊劑相比:以水為溶出介質，維甲酸自乳化制劑15min可以溶出80%以上，而市售膠囊溶出不到5%。比格犬體內藥代動力學研究結果表明:與市售膠囊劑相比，自乳化制劑達峰時間提前，Tmax=1.25h，而市售膠囊Tmax=2h;AUC0～∞ 提高了67%。說明了自乳化制劑可以顯著提高緩釋膠囊的體外溶出及體內吸收。

　　3 眼用制劑

　　為了提高在眼內的有效藥物含量，改善藥物的穩定性。段磊等采用溶劑分散法，制備了質量濃度為15、20、25、30mg.L的維甲酸納米顆粒混懸劑，混懸劑中維甲酸納米粒子的粒徑保持在200～400nm之間，大都為完整的球形。與維甲酸硅油10～15mg.L的藥物質量濃度相比，納米顆粒混懸劑中有效藥物的質量濃度可顯著提高至35mg.L;藥物降解速度得到明顯降低，4周之內能維持抑制細胞增殖的有效藥物質量濃度，維甲酸納米顆粒混懸劑有望成為一種新型的增殖性玻璃體視網膜病變治療用藥物載體。

　　4 注射劑

　　朱林等采用構建磷脂-膽鹽組成的磷脂混合膠團對維A酸進行增溶的方法，制備維A酸磷脂混合膠團注射劑濃縮液;提高維A酸的生物利用度。利用相圖及濁度法篩選處方，通過電鏡及粒徑測定的方法對維A酸濃縮液水分散體中的膠團粒子進行初步研究。研究結果表明維A酸磷脂混合膠團注射劑常溫避光放置穩定。維A酸能以混合膠團的形式較好地分散于水中，水分散體中粒子平均粒徑為17.8nm，所形成的分散體系室溫避光條件下放置穩定。

　　固體脂質納米粒（SLN）是采用室溫下為固態的生理相容性脂質材料，通過高溫加工后得到的納米級脂質，它以固態的可生物降解的類脂性化合物為載體，將藥物包裹于類脂核中，形成平均粒徑在50～1000nm的固體膠粒給藥體系。SLN兼具聚合物納米粒和0.W脂肪乳劑的優點。胡連棟等用山崳酸甘油酷、維甲酸的混合物作為油相，將注射用豆磷脂PluronicF 68 （或Tween80）加注射用水，采用超聲分散法得到兩種維甲酸固體脂質納米粒:F 68 -SLN和Tween-SLN。納米粒為圓球狀，大小均勻，平均粒徑分別為（158±9）nm和（89±11）nm。于4℃放置1年粒徑無明顯變化，載藥量為3.3%包封率大于95%。與維A酸溶液相比，兩種維甲酸固體脂質納米粒靜脈注射后藥物在血液中的滯留時間顯著延長。由于維甲酸對光熱均較敏感，整個操作過程須在避光條件下迅速進行。

　　綜上所述，維A酸的半固體制劑，如軟膏、乳劑、粘附劑等制劑均勻、細膩、粘稠性適當、易于涂布皮膚或粘膜，滴丸提高了維A酸的生物利用度。SLN注射后藥物在血液中的滯留時間顯著延長。自乳化釋藥系統制備簡單，性質穩定，將溶液分裝于軟膠囊中，劑量準確且服用方便，是一個提高水不溶性藥物口服吸收的新的有廣闊前景的劑型。隨著維A酸的臨床應用，藥理研究的不斷深入，制備工藝的不斷發展，維A酸制劑將得到廣泛應用。

　　

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