希羅達(卡培他濱片)

【藥品名稱】
商品名：希羅達
通用名：卡培他濱片

【成份】
本品主要成分為卡培他濱。

【藥理作用】
卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑。卡培他濱本身無細胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5氟尿嘧啶，其結(jié)構(gòu)通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位轉(zhuǎn)化而成，從而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害。

【藥代動力學(xué)】
通過以502-3514 mg/m2/天的劑量范圍對卡培他濱進行的藥代動力學(xué)研究表明，用藥第1天和第14天時，卡培他濱，5’-脫氧-5-氟胞苷和5‘-脫氧-5-氟尿苷的藥代動力學(xué)參數(shù)相同。第14天時，5-氟尿嘧啶的血藥濃度比第一天高30%，但在第22天時其濃度無繼續(xù)增加。使用治療劑量時，除5-氟尿嘧啶外，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)參數(shù)與劑量比例相稱。
吸收 ：口服后卡培他濱以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速的被人體吸收，進而完全轉(zhuǎn)化為5‘ -脫氧-5-氟胞苷及5’ -脫氧-5-氟尿苷。飯中服用卡培他濱會影響其吸收率，但對5’ -脫氧-5-氟尿苷及其次級代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶的曲線下面積的影響甚小。
分布：對人類血清的體外研究表明，卡培他濱，5‘-脫氧-5-氟胞苷，5’-脫氧-5氟尿苷與蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合的比率分別為54%、10%和62%。
代謝 ：卡培他濱主要在肝臟和腫瘤組織內(nèi)首先通過羧酸脂酶轉(zhuǎn)化為5‘ -脫氧-5-氟胞苷然后再通過胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5’ -脫氧-5-氟尿苷，在腫瘤細胞內(nèi)的腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，從而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶對正常組織的損害。使用所推薦的劑量時，卡培他濱，5’ -脫氧-5-氟胞苷，5‘ -脫氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲線下面積分別為7.40 mg·hr/mL、5.21 mg·hr/mL、21.7 mg·hr/mL和1.63 mg·hr/mL。5-氟尿嘧啶的血清曲線下面積大約比靜脈注射（劑量為600 mg/m2）后低10倍。尚未發(fā)現(xiàn)有別于5-氟尿嘧啶的其他細胞毒性，用藥2小時后，卡培他濱，5‘ -脫氧-5-氟胞苷，5’ -脫氧-5-氟尿苷的血藥濃度達到峰值。然后以半衰期為0.7-1.14小時的指數(shù)逐漸降低。用藥3小時后，5-氟尿嘧啶的分解產(chǎn)物α-氟-β-丙氨酸達到峰值，其半衰期為3-4小時。
清除 ：卡培他濱的代謝產(chǎn)物主要由腎臟排除，71%在尿中恢復(fù)原形，α-氟-β-丙氨酸為其主要代謝產(chǎn)物（52%）。

【適應(yīng)癥】
聯(lián)合多西紫杉醇治療包括蒽環(huán)類抗生素化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；單藥一線治療轉(zhuǎn)移性直腸癌。

【規(guī)格】
0.5g

【用法用量】
推薦劑量 ：每日2.5 g/m2，連用2周，休息1周。每日總劑量分早晚2次于飯后半小時用水吞服。如病情繼續(xù)惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性時應(yīng)停止治療。
治療中劑量調(diào)整 ：本品所引起的毒性有時需要做對癥處理或?qū)�劑量進行調(diào)整（停藥或減量）。一旦減量，以后不能再增加劑量。以下是對毒性進行劑量調(diào)整時的推薦劑量（根據(jù)加拿大國家癌癥研究所制定的常見毒性標準）。
1 級 ：維持劑量。
2 級 ：
第一次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按維持劑量的100%進行下一療程治療。
第二次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的75%進行下一療程治療。
第三次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的50%進行下一療程治療。
第四次出現(xiàn) ：永久停止治療。
3 級 ：
第一次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的75%進行下一療程治療。
第二次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的50%進行下一療程治療。
第三次出現(xiàn) ：永久停止使用。
4 級 ：永久停止治療。
如停藥后需繼續(xù)治療，則應(yīng)考慮到病人的最大益處，且在毒性癥狀恢復(fù)至0-1級水平時以推薦劑量的50%進行使用。
特殊人群的劑量調(diào)整 ：
肝功能不全：對肝轉(zhuǎn)移引起的輕度至中度肝功能不全的病人所進行的本品藥代動力學(xué)研究表明，無須對這類病人作劑量調(diào)整。
腎功能不全 ：尚未對腎功能不全者（指血清肌酐升高）進行本品藥代動力學(xué)研究。
兒童：尚未在兒童中進行本品的療效與安全性研究。
老年人：無須作劑量調(diào)整。但老年人（65歲以上）比年輕人更易對卡培他濱產(chǎn)生毒性，故應(yīng)對其進行密切監(jiān)測。

【不良反應(yīng)】
本品的副反應(yīng)可能與以下情況有關(guān) ：
消化系統(tǒng) ：最常見的副反應(yīng)為可逆性胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、口炎等。嚴重的（3-4級）副反應(yīng)相對少見。
皮膚 ：在幾乎一半使用本品的病人中發(fā)生手足綜合征 ：表現(xiàn)為麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴重的疼痛。皮炎和脫發(fā)較常見，但嚴重者很少見。
全身不良反應(yīng) ：常有疲乏但嚴重者極少見。其他常見的副反應(yīng)為粘膜炎、發(fā)熱、虛弱、嗜睡等，但均不嚴重。
神經(jīng)系統(tǒng) ：頭痛、感覺異常、味覺障礙、眩暈、失眠等較常見，但嚴重者少見。
心血管系統(tǒng) ：下肢水腫較輕且不常見。尚未見其他心血管系統(tǒng)副作用。
血液系統(tǒng) ：少見中性粒細胞減少，極少見貧血，但都不嚴重。
其他 ：常見厭食及脫水，但重者極少見。

【禁忌癥】
曾經(jīng)出現(xiàn)本品嚴重副反應(yīng)或?qū)Ψ�嘧啶（卡培他濱的代謝產(chǎn)物）有過敏史者禁用。

【注意事項】
需限制劑量的毒性包括 ：腹瀉、腹痛、惡心、胃炎及手足綜合征。近半數(shù)接受本品治療者會誘發(fā)腹瀉，對發(fā)生脫水的嚴重腹瀉者應(yīng)嚴密監(jiān)測并給予補液治療。每日腹瀉4-6次或有夜間腹瀉者為2級腹瀉，每日腹瀉7-9次或大便失禁和吸收障礙者為3級腹瀉，每日腹瀉10次以上或者有肉眼血便和需靜脈補液者為4級腹瀉。如發(fā)生2、3或4級腹瀉，則應(yīng)停用本品，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少到1級時再恢復(fù)使用。3級或4級腹瀉后再使用本品時應(yīng)減少用量。幾乎近一半使用本品的病人發(fā)生手足綜合征，但多為1-2級，3級綜合征者不多見。多數(shù)副反應(yīng)可以消失，但需要暫時停止用藥或減少用量，無須長期停止治療。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚未在妊娠婦女中進行本品臨床研究，但必須要考慮到如果在這類病人中使用本品，可能會引起胎兒損傷。動物實驗表明，卡培他濱能導(dǎo)致胎兒死亡或畸形。這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示卡培他濱衍生物也具有這種作用，因此不能在妊娠婦女中使用本品。如在妊娠期間使用本品或在使用本品間發(fā)生妊娠時，必須考慮到該藥對胎兒損傷或致畸的潛在危險性。生育期婦女使用本品時必須采取避孕措施。
盡管尚不知本品是否能分泌于母乳中，但由于許多藥物能在母乳中分泌而有對哺乳的嬰兒造成嚴重副反應(yīng)的潛在危險性，因此建議使用本品的婦女停止哺乳。

【藥物相互作用】
聯(lián)合用藥 ：本品與大量藥物，如抗組胺藥、非甾體抗炎藥、嗎啡、撲熱息痛、阿斯匹林、止吐藥、H2受體拮抗劑等合用，未見具有臨床意義的副作用。
蛋白結(jié)合 ：卡培他濱與血清蛋白結(jié)合率較低（64%），通過置換能與蛋白緊密結(jié)合的藥物發(fā)生相互作用的可能性尚無法預(yù)測。
與細胞色素P450酶間的相互作用 ：在體外實驗中，未發(fā)現(xiàn)卡培他濱對人類肝微粒體P450酶產(chǎn)生影響。

【藥物過量】
本品的臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)由于藥物過量而引起的副反應(yīng)。但動物實驗（對猴類以25.679g/m2/天的積極治療）以及對人以最大耐受劑量（3.514 g/m2/天）的治療中，藥物過量的表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸激惹、腸胃出血和骨髓抑制等。
處理方法應(yīng)包括使用利尿劑脫水治療，必要時透析治療。

【貯藏】
遮光，密閉。

【批準文號】
國藥準字J20030108

【生產(chǎn)企業(yè)】
上海羅氏制藥有限公司

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