里葆多(鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液)

【藥品名稱】
商品名稱：里葆多
通用名稱：鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液
英文名稱：Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection

【成份】
本品活性成份為鹽酸多柔比星，是從一種波塞鏈霉菌表灰變種 (Streptomyces peucetius var.caesius)培養(yǎng)液中提取得到的蒽環(huán)類細(xì)胞毒性抗生素。

【性狀】
本品是一種脂質(zhì)體制劑，系將鹽酸多柔比星包封于聚乙二醇化(PEG化)的，表面結(jié)合有甲氧基聚乙二醇（MPEG）的脂質(zhì)體中，可以保護(hù)脂質(zhì)體免受單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）識(shí)別，從而延長(zhǎng)其在血液循環(huán)中的時(shí)間。
本品為無菌、半透明紅色混懸液，每瓶10ml，含鹽酸多柔比星2mg/ml，是用于單劑量靜脈滴注的濃縮液。

【適應(yīng)癥】
本品可用于低CD4（＜200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。
本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進(jìn)展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下列兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長(zhǎng)春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他蒽環(huán)類抗生素）。
脂質(zhì)體多柔比星在國外還被批準(zhǔn)用于乳腺癌、卵巢癌和多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤。

【用法用量】
本品應(yīng)為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20mg/m2，給藥間隔不宜少于10天，因?yàn)椴荒芘懦�藥物蓄積和毒性增強(qiáng)的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個(gè)月以產(chǎn)生療效。為保持一定的療效，在需要時(shí)繼續(xù)給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。
建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進(jìn)一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和外滲危險(xiǎn)。本品禁用于肌肉和皮下注射。肝功能不全病人：對(duì)少數(shù)肝功能不全病人（膽紅素值達(dá)4mg/dl）給予20mg/m2本品，血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進(jìn)一步的經(jīng)驗(yàn)之前，根據(jù)以往鹽酸多柔比星的使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。
建議當(dāng)膽紅素高于以下數(shù)值時(shí)考慮減少用量：血清膽紅素1.2-3.0mg/dl，用常用量的；大于3mg/dl時(shí)用常用量的。腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時(shí)劑量不需作調(diào)整。脾切除病人：目前尚無本品用于脾切除病人的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦使用。

【不良反應(yīng)】
骨髓抑制和口腔潰瘍：存在骨髓抑制和口腔潰瘍時(shí)不可重復(fù)使用本品，后者可能存在口腔燒灼感的先兆癥狀，出現(xiàn)癥狀時(shí)應(yīng)不再使用。多柔比星使用后10天左右可出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，故不管是血液疾病或非血液疾病患者都應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血象。
心臟毒性：心臟毒性可表現(xiàn)為心動(dòng)過緩，包括室上性心動(dòng)過緩和心電圖改變，建議常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖，對(duì)已有心功能損害的患者需格外小心，累積劑量超過450-500mg/m2時(shí)須特別小心，超過該劑量水平時(shí)，發(fā)生不可逆性充血性心力衰竭的危險(xiǎn)性大大增加。當(dāng)考慮多柔比星的用藥總量時(shí)，應(yīng)對(duì)患者以往或同時(shí)使用其他有明顯心臟毒性藥物，如高劑量靜脈給藥的環(huán)磷酰胺，縱隔放療或相關(guān)的蒽環(huán)類化合物如柔紅霉素的使用情況進(jìn)行綜合評(píng)定。已證實(shí)每周給予多柔比星比每3周給予多柔比星的心臟毒性要低，這樣可允許患者得到較高的累積劑量的治療。必須注意心力衰竭可在用藥后幾周出現(xiàn)，且可能對(duì)治療無反應(yīng)。建議檢測(cè)基礎(chǔ)心電圖，并在用藥期間和用藥后即刻做心電圖隨訪。一過性心電圖改變，如T波低平，S-T段下降和心律失常，并不認(rèn)為是停止使用藥物的指征。現(xiàn)在認(rèn)為QRS波降低是心臟毒性較為特異的表現(xiàn)。如果出現(xiàn)這個(gè)變化，須慎重權(quán)衡繼續(xù)用藥治療的益處及發(fā)生不可逆性心臟損害的危險(xiǎn)兩者間的關(guān)系。嚴(yán)重的心力衰竭可突然發(fā)生，而預(yù)先無心電圖改變。
胃腸道反應(yīng)：嘔吐、惡心和腹瀉也可發(fā)生。其他：肝腎功能異常，脫發(fā)也是常見現(xiàn)象，包括干擾胡子的生長(zhǎng)，不過停藥后所有的毛發(fā)可恢復(fù)正常生長(zhǎng)。

【禁忌】
本品禁用于對(duì)本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對(duì)于使用α干擾素進(jìn)行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

【注意事項(xiàng)】
心臟損害：所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。發(fā)生一過性心電圖改變?nèi)鏣波平坦，S-T段壓低和心律失常等時(shí)不必立即中止本品治療。然而，QRS復(fù)合波減小則是心臟毒性的重要指征。當(dāng)出現(xiàn)這一改變時(shí)，應(yīng)考慮采用檢測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟損害最可靠的方法進(jìn)行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。
骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎(chǔ)骨髓抑制。對(duì)于這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應(yīng)。由于可能發(fā)生骨髓抑制。故在用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每次用藥前作檢查。持續(xù)性骨髓抑制可導(dǎo)致重復(fù)感染和出血。
糖尿病人：應(yīng)注意本品每瓶?jī)?nèi)含蔗糖，而且滴注時(shí)用5%葡萄糖注射液稀釋。
對(duì)駕車和操作機(jī)器的影響：雖然至今的研究中本品并不影響駕駛能力，但使用本品偶爾出現(xiàn)（<5%）頭暈和嗜睡。所以有上述反應(yīng)的病人應(yīng)避免駕車和操作機(jī)器。

【孕婦和哺乳期婦女用藥】
孕婦和哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】
關(guān)于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

【老年患者用藥】
60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。

【藥物相互作用】
未對(duì)本品正式進(jìn)行相互作用研究。但對(duì)于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物，在合用時(shí)就注意。雖無正式的研究報(bào)告，但本品與其他鹽酸多柔比星制劑一樣，會(huì)增強(qiáng)其他抗癌治療的毒性。已有報(bào)道合用鹽酸多柔比星會(huì)加重環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的出血性膀胱炎，增強(qiáng)巰嘌呤的肝細(xì)胞毒性。所以同時(shí)合用其他細(xì)胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。

【藥物過量】
鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細(xì)胞減少和血小板減少等毒性反應(yīng)。嚴(yán)重骨髓抑制患者出現(xiàn)急性用藥過量的治療措施為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細(xì)胞，對(duì)癥治療粘膜炎。

【藥理作用】
藥物可穿透進(jìn)入細(xì)胞，與染色體結(jié)合。實(shí)驗(yàn)顯示，多柔比星的平面環(huán)插入堿基對(duì)之間從而與DNA結(jié)合形成復(fù)合物，嚴(yán)重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質(zhì)合成。但通過該機(jī)制產(chǎn)生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。近期的實(shí)驗(yàn)顯示藥物插入DNA引發(fā)拓?fù)洚悩?gòu)酶II裂解DNA，從而破壞DNA的第三級(jí)結(jié)構(gòu)。這一作用在臨床治療的藥物濃度即可見。多柔比星還與氧化/還原作用有關(guān)：一系列NADPH依賴性的細(xì)胞還原酶可還原多柔比星為半醌自由基，再與分子氧反應(yīng)產(chǎn)生高反應(yīng)活性的細(xì)胞毒化合物如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫，自由基形成與多柔比星的心臟毒性作用有關(guān)。多柔比星的更進(jìn)一步作用部位可能在細(xì)胞膜：與細(xì)胞膜上的脂結(jié)合影響各種不同的功能。多柔比星的細(xì)胞毒作用和/或抗增生作用可以是上述任何一種機(jī)制的結(jié)果，也可能還有其他作用機(jī)制存在。
研究顯示多柔比星在整個(gè)細(xì)胞周期均有活性作用，包括在細(xì)胞間期。故快速增生組織如腫瘤組織（但也包括骨髓、胃腸道和粘膜、毛囊）是對(duì)多柔比星抗增生作用最敏感的。

【毒理研究】
用本品對(duì)動(dòng)物進(jìn)行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長(zhǎng)期滴注鹽酸多柔比星的結(jié)果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中，因而其毒性反應(yīng)的程度有所不同。
心臟毒性：兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。皮膚毒性：在大鼠和狗進(jìn)行的重復(fù)給藥試驗(yàn)中，用相當(dāng)于臨床應(yīng)用的劑量可見嚴(yán)重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔可減少這些損傷的發(fā)生率和減輕嚴(yán)重程度。在長(zhǎng)期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。
過敏反應(yīng)：在狗的重復(fù)給藥毒理研究中，給予脂質(zhì)體（安慰劑）可見以下急性反應(yīng)：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動(dòng)過多而后活動(dòng)減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相似但不很嚴(yán)重的反應(yīng)，預(yù)給抗組胺藥可以減輕低血壓反應(yīng)。然而這一反應(yīng)并無生命危險(xiǎn)，狗在停藥后可迅速恢復(fù)正常。
局部毒性：皮下耐受性試驗(yàn)顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產(chǎn)生的局部刺激或損害較輕。
致突變性和致癌性：雖然本品尚未進(jìn)行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質(zhì)體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。
生殖毒性：小鼠給予本品單劑量（36mg/kg）導(dǎo)致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠重復(fù)給藥（≥(greaterthanorequalto)0.25mg/kg天）會(huì)導(dǎo)致睪丸重量下降和精子減少。狗重復(fù)給藥（1mg/kg/天）后觀察到曲細(xì)精管彌散性變性和精子顯著減少。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
本品是一種長(zhǎng)循環(huán)周期的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚高。脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）。這些線性排列的MPEG基團(tuán)從脂質(zhì)體表面擴(kuò)散形成一層保護(hù)膜，后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。這可以延長(zhǎng)本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中的時(shí)間，這些脂質(zhì)體很小（平均直徑大約100nm），足以通過腫瘤的給養(yǎng)血管完整地滲透出來。在對(duì)C-26結(jié)腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，有證據(jù)表明脂質(zhì)體從血管中滲出并進(jìn)入和蓄積在腫瘤中。這種脂質(zhì)體具有低滲透性類脂基質(zhì)與內(nèi)部水性緩沖系統(tǒng)，兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中處于包裹狀態(tài)。

【貯藏】
未開封的藥瓶應(yīng)保存在2-8C環(huán)境下，避免冷凍。本品用5%葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注的藥液應(yīng)立即使用。稀釋液不立即使用時(shí)應(yīng)保存在2-8C環(huán)境下，不超過24小時(shí)。藥液未用完的藥瓶應(yīng)丟棄。

【有效期】
18個(gè)月

【規(guī)格】
20mg/10ml/瓶

【批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字H20084432

【生產(chǎn)企業(yè)】
上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司

TAG：里葆多 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液