乳腺癌治療抗HER2單抗耐藥后的選擇

　　近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們從分子水平對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲機(jī)制的研究越來越深入。乳腺癌的靶向治療使人類與乳腺癌的抗?fàn)幨非斑M(jìn)了一大步，但耐藥的產(chǎn)生及隨之而來的高昂醫(yī)療費(fèi)用成為擺在醫(yī)患雙方面前的重大難題。

　　HER2是乳腺癌治療的重要靶點(diǎn)。抗HER2靶向治療藥物大體可被分為4類：作用于受體分子細(xì)胞外區(qū)域的抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼）、抗體-細(xì)胞毒分子耦合劑（曲妥珠單抗-微管聚合抑制劑，T-DM1）和伴侶蛋白拮抗劑。

　　近年來，抗HER2治療仍然是乳腺癌分子靶向治療的焦點(diǎn)和重點(diǎn)，而對(duì)抗HER2單抗耐藥機(jī)制及其耐藥后治療策略的研究也成為未來乳腺癌分子靶向治療領(lǐng)域的重要議題。

　　選擇1 繼續(xù)抗HER2單抗治療：聯(lián)合其他化療方案

　　在腫瘤治療過程中，當(dāng)疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí)，更換治療方案是廣大學(xué)者公認(rèn)的選擇，即所謂“效不更方、無效必改”。但是，對(duì)于曲妥珠單抗這類新興的分子靶向治療藥物，采取這一模式是否正確呢？

　　一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入156例曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱組與卡培他濱單藥組的中位無進(jìn)展生存（PFS）期分別為8.2個(gè)月和5.6個(gè)月（P=0.0338），總有效率（RR）分別為48.1%和27.0%（P=0.0115），臨床獲益率（CBR）分別為75.3%和54.1%（P=0.0068），但兩組的中位總生存（OS）、治療相關(guān)副作用無顯著差異。該研究提示，對(duì)曲妥珠單抗治療耐受的MBC患者，繼續(xù)接受曲妥珠單抗聯(lián)合二線化療藥物仍可提高RR和CBR，延長(zhǎng)PFS期。

　　曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的患者，為何繼續(xù)采用曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物仍然有效？這可能與以下幾方面內(nèi)容有關(guān)：①曲妥珠單抗除可通過抗增殖效應(yīng)抑制腫瘤生長(zhǎng)外，還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、降低DNA修復(fù)活性及HER2介導(dǎo)的抗血管作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；②曲妥珠單抗還具有單克隆抗體所有的獨(dú)特化療敏化機(jī)制；③曲妥珠單抗可誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用來發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，在持續(xù)的抗體暴露下，乳腺癌細(xì)胞繞過了曲妥珠單抗的抗增殖作用，但保留了化療敏化機(jī)制，對(duì)其治療耐藥的患者繼續(xù)應(yīng)用該藥仍然可能有效。

　　選擇2 換用其他抗HER2藥物：?jiǎn)慰�、TKI或耦合劑

　　拉帕替尼

　　由于曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制可能與其他生長(zhǎng)因子受體（如EGFR、IGF1R等）的信號(hào)傳導(dǎo)通路激活有關(guān)，EGFR、HER2雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼可以通過抑制EGFR通路逆轉(zhuǎn)耐藥，從而繼續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。1項(xiàng)共納入324例曲妥珠單抗治療進(jìn)展者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，拉帕替尼+卡培他濱組的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、PFS期和RR均顯著優(yōu)于卡培他濱單藥組。

　　截短型HER2（又稱p95）較一般HER2具有更大的激酶活性，截短型HER2陽性患者的預(yù)后較差。曲妥珠單抗無法結(jié)合并抑制截短型HER2，而拉帕替尼可抑制其磷酸化。此外，磷酸酶與張力蛋白同源物（PTEN）缺乏是曲妥珠單抗耐藥的機(jī)制之一，而拉帕替尼的作用機(jī)制則不需要PTEN參與。另外1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究表明，拉帕替尼中加入曲妥珠單抗可顯著改善患者PFS和CBR。因此，對(duì)于既往應(yīng)用曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的MBC，可考慮選擇拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的非化療方案。

　　帕妥珠單抗和T-DM1

　　帕妥珠單抗是針對(duì)HER2二聚體作用的重組人源化單克隆抗體，可妨礙HER2與其他HER家族（HER1、HER3、HER4）的二聚體化，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

　　T-DM1是以曲妥珠單抗為載體并結(jié)合了抗微管細(xì)胞毒藥物DM1的新型靶向藥物。通過與HER2結(jié)合，T-DM1進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮DM1的細(xì)胞毒作用，從而特異性地治療HER2高表達(dá)的MBC。目前，這兩種藥物的相關(guān)研究正在進(jìn)行中，有望提供更多答案。

　　來那替尼（neratinib）

　　Neratinib為新型針對(duì)HER1、HER2、HER4的多靶點(diǎn)TKI。去年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議報(bào)道了兩項(xiàng)neratinib分別聯(lián)合紫杉醇和長(zhǎng)春瑞濱治療MBC的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果。102例MBC患者接受neratinib聯(lián)合紫杉醇治療的客觀有效率（ORR）為69%（其中42%患者接受過曲妥珠單抗和拉帕替尼治療），而neratinib聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱對(duì)既往接受拉帕替尼治療患者的ORR達(dá)到57%。由此，neratinib對(duì)于MBC是安全有效的藥物，無論患者既往是否應(yīng)用過抗HER2治療。目前，neratinib聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，結(jié)果將在未來幾年陸續(xù)公布。

　　選擇3 換用其他作用機(jī)制藥物：伴侶蛋白拮抗劑或mTOR阻滯劑

　　熱休克蛋白90（HSP90）是維持HER2穩(wěn)定性和功能的伴隨分子，坦螺旋霉素（tanespimycin）是HSP90的阻滯劑，可通過阻滯HSP90，降解HER2來達(dá)到抗腫瘤的目的。1項(xiàng)關(guān)于tanespimycin治療曲妥珠單抗耐藥MBC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了其安全性和有效性。結(jié)果證實(shí)，tanespimycin有效且患者對(duì)副作用可耐受。此外，多項(xiàng)相關(guān)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，如NCT00773344和NCT00817362，其目的是為了評(píng)價(jià)tanespimycin聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)曲妥珠單抗治療后進(jìn)展MBC的療效，結(jié)果值得期待。

　　曲妥珠單抗耐藥的機(jī)制可能與HER2信號(hào)傳導(dǎo)通路中某些下游分子的異�；罨�有關(guān)，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的突變或PTEN蛋白磷酸酶活性下降等。因此，針對(duì)PI3K和（或）哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的阻滯劑可以誘導(dǎo)曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞株的再次敏感。依維莫司作為mTOR阻滯劑，已進(jìn)行了兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

　　1項(xiàng)研究對(duì)既往應(yīng)用曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的30例MBC患者給予了依維莫司聯(lián)合紫杉醇及曲妥珠單抗治療。結(jié)果顯示，RR為40%，其中2例患者達(dá)完全緩解（CR）；治療相關(guān)副作用主要為中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。另1項(xiàng)研究針對(duì)既往應(yīng)用曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的44例MBC患者，應(yīng)用依維莫司聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及曲妥珠單抗治療，RR為18%，其中1例患者達(dá)CR，疾病控制率（DCR）達(dá)80%。

　　這兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)均體現(xiàn)了依維莫司有一定的抗腫瘤活性，相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也將繼續(xù)開展，有望在未來給我們提供更多的選擇。

    目前針對(duì)HER2的靶向治療新藥層出不窮，尤其是靶向藥物的聯(lián)合運(yùn)用，提供了有益的科學(xué)信息。雖然尚缺乏成熟數(shù)據(jù)，但是這些研究結(jié)果可能會(huì)對(duì)HER2陽性乳腺癌治療領(lǐng)域產(chǎn)生革命性的影響。對(duì)于HER2陽性MBC患者，“享受生活、延長(zhǎng)壽命”將不僅是一個(gè)夢(mèng)想。

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