我國《慢性穩定性心絞痛指南》提升了鈣離子拮抗劑地位

    2007年3月16日,我國第一部《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》(以下簡稱指南)正式發布。這部指南是由中華醫學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會組成的專家組,在收集循證醫學證據的基礎上,參考國外廣泛應用的指南,結合我國實際情況,歷時一年多時間,經反復討論,幾易其稿而制訂的。指南的目的,是為臨床醫師提供一個在一般情況下適合于大多數患者的診療策略,從而規范慢性穩定性心絞痛的診斷、治療和預防。
    　指南參考了美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)2002年版、美國內科醫師學會(ACP)2004年版、歐洲心臟病學會(ESC)2006年版慢性穩定性心絞痛指南的主要內容,又薈萃了最新的循證醫學證據,因此科學性和實用性都很強,有助于消除目前在臨床實踐中存在的一些誤區。例如,對長效鈣離子拮抗劑(CCB)在慢性穩定性冠心病治療中的地位問題,就存在較大誤區。
    　CCB的治療地位偏低,是因為有專家在上世紀九十年代中將短效硝苯地平的一些觀察性研究結果隨意擴大,認定所有CCB都會增加冠心病患者的心肌梗死發生率和死亡率。對CCB的這種莫須有罪名延續了整整十年,導致許多醫師不敢使用CCB來治療心絞痛,許多心絞痛患者的癥狀無法得到控制。直到2004年硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試驗(ACTION試驗)結果發表,才撥亂反正,澄清了長效CCB治療慢性穩定性冠心病患者的安全性問題。
    ACTION試驗證實了CCB的安全性
     ACTION試驗是一項多中心、安慰劑對照的隨機雙盲臨床試驗,在19個國家291個中心共納入7665例慢性穩定性心絞痛患者,隨機分入硝苯地平控釋片(拜新同)組或安慰劑組,平均治療4.9年,隨訪完成率高達97.3%。ACTION試驗有兩個主要終點:效益終點和安全性終點。主要效益終點包括死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、新發生的心力衰竭、致殘性腦卒中以及外周血管重建治療;主要安全性終點包括死亡、心肌梗死和致殘性腦卒中。試驗還設有3個二級終點,分別為:①任何主要心血管病事件;②死亡、心血管病事件或操作(冠狀動脈造影術、冠狀動脈介入治療、搭橋手術以及外周血管重建治療);③任何血管疾病事件或相關操作。
    　結果顯示,硝苯地平控釋片組和安慰劑組的主要效益終點事件發生率(每100患者—年)分別為4.60和4.75(HR=0.97,P=0.54),主要安全性終點事件的發生率分別為3.08和3.05(HR=1.01,P=0.86),兩組間無顯著差異。此外,兩組的總死亡率、非心血管病死亡率和心肌梗死發生率也均無顯著差別。因此,ACTION試驗證實了CCB的安全性,即慢性穩定性心絞痛患者長期使用硝苯地平控釋片,既不會誘發心肌梗死,也不會增加死亡率。
    　在ACTION試驗結果發布之前,上海老年高血壓硝苯地平試驗(STONE)、歐洲老年收縮期高血壓試驗(Syst-Euro)和國際硝苯地平控釋片治療高血壓研究(INSIGHT)等多項臨床試驗已經證實了CCB治療高血壓患者的效益和安全性。但是困擾人們10年之久的關于CCB用于冠心病患者是否安全的問題,直到ACTION試驗結果發表后才真正得到澄清。ACTION試驗之后,一些較小規模的研究如氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(CAMELOT)也證實了長效二氫吡啶類CCB治療慢性冠心病患者的安全性。但是應該指出,ACTION試驗是該領域中第一個也是設計最嚴謹、樣本量最大、觀察時間最長且對安全性主要終點進行了特別評價的隨機臨床試驗,它是表明長效二氫吡啶類CCB可被安全用于慢性冠心病患者的主要依據。
    ACTION試驗證實了CCB的有效性
     在ACTION試驗中,硝苯地平控釋片治療雖然未能減少主要效益終點事件的發生率,但仍然有益于穩定性心絞痛患者(圖1)。與安慰劑組相比,硝苯地平組的主要心血管病事件發生率降低6%(P=0.26),死亡、心血管病事件或操作減少11%(P=0.0012),血管病事件或操作減少9%(P=0.027),即在這3個事先確定的二級終點中,硝苯地平治療使兩個二級終點事件的發生率顯著降低。硝苯地平控釋片治療還使每一例慢性冠心病患者的無事件生存期平均延長41天。在單項臨床事件方面,硝苯地平組的新發生心力衰竭減少29%(P=0.015),頑固性心絞痛減少14%(P=0.18),致殘性腦卒中減少22%(P=0.10),冠狀動脈造影減少18%(P<0.0001),冠狀動脈搭橋手術減少21%(P=0.0021)。
     硝苯地平控釋片未能減少主要效益終點事件或總死亡率的結果并不意外。在與ACTION試驗同時期發布的其他臨床試驗中,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、其他長效CCB或積極的介入治療等,也都未能降低慢性冠心病患者的總死亡率。這很可能是因為,在最佳藥物綜合治療的基礎上,大多數慢性冠心病患者已經處于相對低危狀態,現有措施很難進一步顯著減低這一人群的主要心血管病終點事件發生率。
    硝苯地平控釋片顯著降低伴高血壓冠心病患者一級終點
    　ACTION試驗顯示,對伴有高血壓的慢性冠心病患者(3977例,占全部患者的52%)而言,硝苯地平控釋片有顯著的治療效益,能使主要效益終點事件(包括全因死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、新發生的心力衰竭、致殘性腦卒中及外周血管重建治療)的發生率降低13%(P=0.015)。與對照組相比,硝苯地平控釋片使新發心力衰竭減少38%,腦卒中或一過性腦缺血發作減少28%,致殘性腦卒中減少33%,冠狀動脈造影減少16%,差別均有顯著統計學意義(圖2)。

  　這是第一次在涉及二氫吡啶類CCB的臨床研究中發現,有效控制血壓能夠預防腦卒中和新發心力衰竭。這一發現強調了血壓控制的重要性。硝苯地平控釋片降壓效果強大而穩定,又有明確的抗動脈粥樣硬化和抗心絞痛作用,特別適用于那些伴有靶器官損害,如冠狀動脈疾病的高血壓患者,有一箭雙雕的效益。
    　CCB有可能預防心力衰竭,這是一個全新的發現。與對照組相比,服用硝苯地平控釋片的患者新發生心力衰竭的危險性顯著降低(-29%,P=0.015),伴有高血壓的患者獲益更大(-38%,P<0.01)。進一步分析顯示,接受硝苯地平控釋片長期治療,是慢性冠心病患者不容易發生心力衰竭的獨立預測因素。
    提升CCB地位是指南一大亮點
    　ACTION試驗證實了硝苯地平控釋片的安全性和有效性,為今后長效CCB在冠心病治療中的更廣泛應用打下了堅實的基礎。我國的《慢性穩定性心絞痛診斷治療指南》,充分考慮了最新的循證醫學證據,將長效CCB推薦為合并有高血壓的冠心病患者的初始治療藥物(Ⅰ,B),而不再僅是替代藥物。這是指南中的一大亮點。我國著名心血管病專家高潤霖教授指出,鑒于ACTION研究表明硝苯地平控釋片可減少血管重建,亞組分析又顯示,對合并高血壓的冠心病患者可使一級終點事件的相對危險下降,因此指南建議可將長效CCB作為初始治療藥物,而不一定在其他藥物無效后使用或加用,此點與國外指南有所不同。
      指南的這一推薦,是對ACTION試驗總體結果的充分肯定,極大地提升了CCB在慢性冠心病患者治療中的地位。指南的這一推薦,體現了我國心血管病專家們站在學術前沿、敢為天下先的進取精神以及務真求實、與時俱進的科學態度。指南的這一推薦,對規范慢性心絞痛的診斷、治療和預防有著深遠的意義。我們希望,各級臨床醫師能夠認真學習指南,用好包括CCB在內的各種藥物,使更多的慢性穩定性心絞痛患者得到更有效的治療。

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