抗心律失常新藥決奈達隆的不良反應與相互作用

    【摘要】決奈達隆是一種化學結構與胺碘酮相似的新的抗心律失常藥物。2011年美國版和2010年歐洲版心房顫動指南均推薦決奈達隆用于心房顫動的治療。決奈達隆的療效雖然不如胺碘酮，但不良反應及耐受性明顯好于胺碘酮，無甲狀腺毒性、肺毒性和眼毒性，致心律失常的可能性也很低。決奈達隆的不良反應主要是消化系統反應（腹瀉、惡心和嘔吐等、循環系統反應（致尖端扭轉型室速、心動過緩、心血管不良事件死亡率升高等）、升高血清肌酐水平及頭暈、頭痛等神經系統不良反應。決奈達隆與其他藥物的不良相互作用主要涉及經CYP450 3A4 和CYP450 2D9代謝（誘導劑和抑制劑）的藥物。決奈達隆的不良反應及藥物相互作用值得心血管內科臨床醫生重視。

    決奈達隆（dronedarone）是一種新的抗心律失常藥物，其化學結構與胺碘酮相似，但分子中不含碘原子，胺碘酮分子中的二乙氨基變為二丁胺基，乙氧基變為丁氧基，并且在苯并呋喃母核上增加了一個甲基磺酰胺基。因此，決奈達隆的脂溶性降低且半衰期縮短（由胺碘酮50 d降至25~30 h），器官的毒性反應也相應降低，比如無甲狀腺、肺毒性和眼毒性，致心律失常的可能性也很低。2011年美國版和2010年歐洲版心房顫動指南均推薦決奈達隆用于心房顫動的治療。本文就決奈達隆的不良反應與藥物相互作用的英文文獻進行綜述，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

    1 不良反應 
    1.1 消化系統 根據Hohnloser等在4628例心房顫動患者中的研究，決奈達隆組（2 301例） 胃腸不良事件的發生率（26.2%，600例） 明顯高于安慰劑組（22.0%，508例；P＜0.001）。其中，腹瀉的發生率分別為9.7%（223例） 和6.2%（144例；P ＜0.001）； 惡心的發生率分別為5.3%（122例）和3.1%（72例，P＜0.001）。決奈達隆還可引起嘔吐（1.1%）、腹痛和消化不良等胃腸道反應。但是，決奈達隆的胃腸道反應發生率（20%）略低于胺碘酮（25%）。決奈達隆的胃腸反應呈劑量依賴性：400 mg，bid致停藥的發生率為1.3%；800 mg，bid為11.3%。

    決奈達隆還可引起肝損害。美國FDA已接到數例決奈達隆致肝損害和肝衰竭的病例報告，其中包括2例上市后急性肝衰竭需要肝移植的病例。2例近70歲的女性間歇性和陣發性心房顫動患者，使用決奈達隆之前肝血清轉氨酶正常，用藥4.5和6個月后發生無力、黃疸、凝血功能障礙、轉氨酶升高、高膽紅素血癥、腹痛等肝衰竭癥狀，最終行肝移植。肝移植前無其他肝衰竭病因，對切除的肝組織活檢顯示廣泛性肝細胞壞死。此2例不良事件是因免疫性機制參與還是決奈達隆的直接肝毒性所致肝衰竭不得而知。

    1.2 泌尿系統 決奈達隆的泌尿系反應主要是使腎肌酐清除率降低，導致血清肌酐濃度升高。 
    Tschuppert 等在12名健康男性受試者中進行的隨機、交叉、安慰劑對照的雙盲研究中發現，與安慰劑比較，用藥d 7，決奈達隆（400 mg，bid）使腎肌酐清除率降低17.7%（95% CI：-31.7，-0.9；P＜0.04），N-甲基煙酰胺（NMN）清除率降低17.0%（95% CI：-31.58，0.65； P＜0.06），而sinistrin（經腎小球濾過而清除）和對氨基馬尿酸鹽（PAH）的清除率無明顯變化。在心房顫動患者中也觀察到決奈達隆可使腎肌酐清除率降低、血清肌酐濃度升高，發生率約為2.4%~4.7%。

    雖然在健康受試者及患者中進行的I~Ⅲ期臨床研究發現，決奈達隆可使血清肌酐降低10% ~51%，但卻無腎結構性損害的臨床和實驗室證據，且這一現象是可逆的，停藥后迅速恢復至治療前水平。腎肌酐清除率降低的機制可能與西咪替丁和胺碘酮類似，部分抑制涉及肌酐和NMN分泌的腎陽離子轉運系統，而對腎小球濾過率則無影響。提示決奈達隆與處置途徑相同的藥物可能存在藥物相互作用，但目前未見相關報道。

    1.3 心血管 決奈達隆具有多種藥理作用，比如多離子通道阻滯作用、抗腎上腺素受體作用、抗心室顫動和血管擴張作用。決奈達隆可同時作用于快通道和慢通道（Ikr和Iks），因而可能具有更好的心臟安全性和低致尖端扭轉型室性心動過速（TdP，罕見的心臟不良反應） 作用。動物（犬）實驗發現決奈達隆致TdP風險增加。但目前臨床僅發現1例66歲老年女性在決奈達隆臨床試驗時發生TdP，致患者入住ICU除顫器除顫。
與胺碘酮相似，決奈達隆也可致QT間期延長，發生率為1.7%~28%，明顯高于安慰劑組的發生率（0.6%，P＜0.001）。QT 間期延長似與劑量有關，400 mg，bid 極少見QT間期延長，而800 mg，bid 不但胃腸反應多見，且QT間期延長多見。

    值得心血管內科臨床醫生注意的是，決奈達隆可能通過負性肌力作用而使心力衰竭惡化。因大規模臨床試驗將NYHA分級為Ⅲ或Ⅳ級的心力衰竭患者排除在外，導致決奈達隆在治療伴心衰的心房顫動或心房撲動患者中的不利影響難以評價。K?ber等在包括627例NYHA心功能分級為Ⅱ~Ⅳ級的患者中進行的雙盲、隨機、對照試驗表明，決奈達隆組（310例） 的死亡率（8.1%，25例）高于安慰劑組（317例）的死亡率（3.8%，12例，P =0.03），從而導致試驗終止。決奈達隆組25例死亡患者的主要死因是心血管病癥（24例，7.7%），而安慰劑組僅9例患者死于心血管病癥（2.8%）。組間患者基線室壁運動指數（baseline wall-motion index）比較發現，決奈達隆組基線室壁運動指數＜1.0的患者（144例）死亡14例（10.4%），而安慰劑組180例僅死亡4例（2.2%；危險比值：4.61；95% CI：1.53~13.9；P ＜0.04）；而對于基線室壁運動指數≥1.0的患者，兩組間的死亡率并無差異。因此，基線室壁運動指數能否作為決奈達隆抗心衰患者心房顫動或心房撲動治療的納入標準有待進一步研究。

    研究表明，與使用決奈達隆相關的心動過緩的發生率（1.7%~3.5%）明顯高于安慰劑（0.6% ~1.2%，P＜0.001）。

    1.4 皮膚及附件 決奈達隆的皮膚不良事件發生率10.3%（237/2291）明顯高于安慰劑組（7.6%，176/2 313，P＜0.001），其中皮疹發生率為3.4%（77/2 291），也明顯高于安慰劑組的2.0%（47/2313，P = 0.006）。決奈達隆還可致瘙癢、濕疹、皮炎和過敏性皮炎等。

    1.5 神經系統 決奈達隆可引起頭暈、頭痛、失眠、感覺異常等神經系統不良事件，但發生率與安慰劑組比較并無顯著差異。

    1.6 甲狀腺 臨床研究中，決奈達隆致甲狀腺功能亢進（0.3%）和甲狀腺功能低下（0.5%）的發生率明顯低于胺碘酮（分別為3% 和2%~20%）。有趣的是，Singh等發現決奈達隆致甲狀腺功能亢進的發生率（8.4% ，67/801）明顯低于安慰劑組（14.1%，56/396，P = 0.002）。

    1.7 其他 決奈達隆還可致呼吸困難、感染、咳嗽和虛弱等，但與胺碘酮不同，尚無決奈達隆致眼毒性和肺毒性反應（肺部癥狀、肺纖維化和間質性肺炎）的報告。

    2 藥物相互作用 
    決奈達隆主要經肝臟經細胞色素氧化酶450（CYP450）廣泛代謝，既是CYP450 3A4的底物，也是CYOP450 3A4 和CYP450 2D6的中度抑制劑，同時又是P-糖蛋白的底物，可抑制藥物的P-糖蛋白轉運。因此，經CYP450 3A4和CYP450 2D6代謝、P-糖蛋白轉運的藥物均可能與決奈達隆發生相互作用。

    值得注意的是，早期報告華法林與決奈達隆相互作用輕微，但最近Pogge 等報告1例72歲白種老年婦女由于植入起搏器、慢性心房顫動、高脂血癥和骨質疏松而一直使用華法林、索他洛爾、阿托伐他汀和利塞膦酸鈉，1年來國際標準化比值（INR）一直穩定在2.0~3.0，華法林劑量為每周25 mg。由于發生持續性心房顫動而將索他洛爾替換為決奈達隆（400 mg，bid）， 10 d后INR 升至4.8，但未發生出血反應，將華法林劑量降至每周20 mg后的11個月內INR又穩定在2.0~3.0。

    1例2004年接受腎移植的67歲男性患者一直接受由西羅莫司、霉酚酸酯和強的松組成的免疫抑制劑治療方案。1年來西羅莫司的劑量和血濃度分別維持在5 mg•d-1和5~13.5 ng•mL-1。因腹瀉住院發生心房顫動，給予決奈達隆（400 mg，bid）治療3 d后西羅莫司谷濃度升至38.6 ng•mL-1，停用西羅莫司后6 d谷濃度降至7.8 ng•mL-1，此后西羅莫司劑量降至1 mg•d-1維持治療。
與決奈達隆有或者可能有相互作用的藥物見表1，供臨床醫生用藥時參考。 
   

    3 合理使用決奈達隆的建議 
    3.1 禁用決奈達隆 ①NYHA心功能分級Ⅳ級的患者，或NYHA心功能分級為Ⅱ~Ⅲ級且
近期因失代償需住院的患者。②Ⅱ或Ⅲ度房室傳導阻滯，或未安裝起搏器的竇房結功能紊亂的患者。③同時使用強CPY450 3A 抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和克拉霉素等）及中度CPY450 3A 抑制劑（ 如維拉帕米和硫氮酮）和柚子汁的患者。④合用QT間期延長藥物或中草藥制劑（如吩噻嗪類、三環類抗抑郁藥、Ⅰ和Ⅲ類抗心律失常藥和某些大環內酯類抗生素） 的患者。⑤基線校正QT間期＞500 ms或PR間期＞280 ms的患者。⑥嚴重肝功能不良者。⑦妊娠或有妊娠計劃以及哺乳的女性。

    3.2 決奈達隆相對禁忌 ①18歲以下的兒童（因沒有證實其安全性和有效性）。②決奈達隆治療期間出現新的心衰證據或原有心衰情況惡化的患者。已有在NYHA心功能分級為Ⅲ~Ⅳ級心衰患者中，決奈達隆惡化已存心衰的報告。③低鉀血癥和低鎂血癥患者。④決奈達隆治療后校正QT間期＞500 ms的患者。⑤決奈達隆劑量以400 mg，bid為宜，療效并不隨劑量而增加，而不良反應則隨劑量增加。⑥某些可延長QTc間期的氟喹諾酮類抗菌藥物（如莫西沙星和左氧氟沙星等）與決奈達隆合用也屬絕對或相對禁忌。⑦決奈達隆可降低辛伐他汀和美托洛爾的清除率，可列為相對禁忌。

    3.3 聯合用藥 ①地高辛。②利福平等肝藥酶誘導劑。③肝藥酶抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，環孢素，泰利霉素，克拉霉素，奈法唑酮和利托那韋等）。④可延長QT 間期的藥物，如Ⅰ和Ⅲ類抗心律失常藥、克拉霉素、泰利霉素、吩噻嗪類抗精神病藥物以及三環類抗抑郁藥等。在使用首劑決奈達隆前應停用Ⅰ和Ⅲ類抗心律失常藥至少5個半衰期。⑤華法林。盡管有報告認為決奈達隆與華法林無相互作用，但已有的病例報告提示兩藥聯用仍應加強INR的監測，及時調整華法林劑量，以免發生出血等嚴重不良反應。

    3.4 加強用藥中不良反應的監測 ①決奈達隆是2009年7月2日美國FDA批準上市的新的抗心律失常藥，加強其不良反應監測是廣大臨床醫務工作者義不容辭的職責。②治療過程中加用或停用與決奈達隆有相互作用的藥物（利福平等）時應密切觀察，注意劑量的增減，以免影響治療效果或出現不良反應。③決奈達隆治療期間，尤其是頭6個月內，應定期進行血清轉氨酶（ALT，AST）和膽紅素監測。④用藥中出現的任何不良反應或實驗室異常都應如實在患者病歷中予以記載，經評價確為決奈達隆所致者應逐級上報，并予發表，供其他醫務人員
參考。⑤特別注意收集決奈達隆治療各類心衰患者中的安全性資料，為臨床用藥積累用藥經驗。

    3.5 出現不良反應時應正確識別，積極處理 如患者在使用決奈達隆的過程中出現厭食、惡心、嘔吐、發熱、疲勞、右上腹疼痛、黃疸、棕色尿或瘙癢等，應懷疑有肝損害，此時應及時停藥并測定血清肝轉氨酶和膽紅素，適當使用保肝藥物對癥治療。

    4 結語 
    評價藥物防治心房顫動臨床效果是科學更是一門藝術。最適合的藥物就是最好的藥物。盡管決奈達隆在竇性心律維持和高危心衰患者中有效性可能不及胺碘酮，但其無眼毒性、甲狀腺和肺毒性，其他不良反應發生率也明顯低于胺碘酮，且半衰期短、可400 mg，bid給藥，便于臨床醫生調整給藥方案，因此在心房顫動和心房撲動的治療中仍有一定的優勢。但是，決奈達隆能否取代胺碘酮還需進一步評價，并應加強其安全性觀察，特別是長期治療的安全性（如肺毒性），為臨床安全合理用藥提供參考。 
    來源：《中國新藥雜志》2012年第21卷第15期抗心律失常新藥決奈達隆的不良反應與相互作用 作者：雷招寶

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