冠心病抗炎治療的再認識

　　對于動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS)的研究已有百余年的歷史，先后曾提出過不少發病假說，但其確切病因和發病機制迄今尚未完全闡明。1856年德國病理學家Virchow首先提出了動脈粥樣硬化是動脈內膜炎癥的觀點，可是一直未被人們接受。近年來隨著研究的深入，人們發現AS的病理過程：變性、滲出、增生等都是炎癥的基本特征，而且AS從粥樣硬化斑塊形成到斑塊破裂，以致血栓形成的各個階段，都有不少炎癥細胞和炎癥介質參與。晚、近期對AS炎癥機制的深入研究，又取得了長足的進展。這不僅對闡明AS的機制大有裨益，對于本病的臨床實踐也具有指導意義。

　　1 炎癥與冠心病（CHD)

　　1.1 CHD時炎癥標志物的變化

　　很多證據表明，炎癥在AS的各個時期都是突出的變化，若受累的動脈數量足夠多，可導致全身炎癥活性增強，致使血漿中的炎癥標志物升高。高敏感C反應蛋白（hsCRP）是反映機體炎癥狀態的一個敏感而可靠的指標，其在冠狀動脈疾病危險分層及指導臨床中的應用，正越來越受到重視。

　　一組不穩定型心絞痛患者，根據入院24h內測得的hsCRP，以3.5mg/L為界，≥3.5mg/L組2周及6個月內心絞痛次數，心肌梗死、猝死的發生率，均明顯高于＜3.5mg/L組，且具有統計學意義。這提示hsCRP水平對不穩定型心絞痛的近、遠期心血管事件的發生，有很高的預測價值。

　　其他受到關注與CHD有關的炎癥標志物還有白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、CD40配體等。

　　1.2 CHD時白細胞的變化

　　體內各種組織、器官的病變，都可直接或間接地引起血液發生變化。Samani研究結果顯示AS患者體內的確存在白細胞更新的增加，這符合慢性炎癥的改變。AS是血管壁的慢性炎癥，也是對血管壁損傷的反應和修復過程。現在研究證明在AS斑塊的形成過程中，白細胞起著重要作用。在黏附分子的作用下，首先是單核細胞，T淋巴細胞黏附于受損血管內皮區的表面，又在趨化因子的作用下遷移入血管內皮下，轉變為巨噬細胞及T淋巴細胞系統，并分泌多種炎癥因子影響內皮功能，以致AS斑塊形成。病理學檢查證實在斑塊的帽部和肩部的確可見到大量的白細胞及炎性細胞分布［1］。

　　心肌梗死起病后24~48h，白細胞可增加至10×109~20×109/L，且有中性粒細胞增多，嗜酸粒細胞減少或消失。Julia對自然人群中720名對象，定期測定白細胞計數，隨訪平均6年，發現白細胞計數≥9×109/L的人群比≤6×109/L的人群，CHD發病率高3倍［2］。Margolis通過對潛在的混雜因素進行校正后，白細胞計數處于最高4分值（6.7~15.0×109/L)的女性，發生CHD，死亡的危險，比處于最低4分值（2.5~4.7×109/L）的女性，增加了2.4倍，發生非致死性心肌梗死的危險增加了40%，因此認為：白細胞計數＞6.7×109/L的個體是發生心血管病的危險人群。再通過多變量模型的分析表明，白細胞計數仍然是一種獨立的CHD危險預測因子，其強度與CRP相當。

　　1.3 微生物感染與CHD

　　很多研究都提示CHD的發生與一些微生物感染有關。Thom等對經冠狀動脈造影（冠造）確診的461例CHD（CHD）患者和95例非CHD患者的血清中，肺炎衣原體抗體進行檢測，發現CHD患者血清中肺炎衣原體抗體的陽性率顯著高于非CHD患者。Campbell等在冠脈手術中，采集了原始病患處（尚未造成管腔狹窄）和已發生血管管腔狹窄處的組織標本，經用PCR法（多聚酶鏈式反應）和ICC法（細胞免疫組化）進行肺炎衣原體抗體檢測分析，對其中PCR、ICC均為陽性的組織，進行電鏡檢查，結果在狹窄處，更容易發現肺炎衣原體［3］。目前，至少已有20多項流行病學研究證實與肺炎衣原體感染有關，許多研究者通過組織活檢或尸檢發現人的動脈粥樣硬化斑塊里的確有肺炎衣原體存在。Wong等發現在非ST段抬高的急性冠脈綜合征（ACS）的病人中，血清肺炎衣原體IgA抗體滴度與心肌梗死標志物肌鈣蛋白I與肌鈣蛋白T有顯著相關性［4］。

　　體外及動物試驗都表明，感染可以導致血管壁炎癥、高凝等促AS的環境，推測感染可能通過炎癥反應或自身免疫反應促發AS［5］。現已發現能引起血管炎癥的微生物不只有肺炎衣原體，Mendalld最早報道了幽門螺桿菌（Hp）感染與CHD的潛在關系。他在111例經冠造證實的CHD患者和74例健康者中進行了血清Hp特異性IgG抗體檢測，CHD組陽性率占59%，而健康者組僅占39%，校正年齡及心血管病危險因素后，血清Hp抗體仍然與CHD有關，提示長期Hp感染可能與CHD發病有關。因為Hp可能影響機體的營養狀況，如：它能引起葉酸、維生素B6和維生素B12的吸收不良而導致高同型半胱氨酸血癥，后者對血管內皮細胞有毒性作用。所以，Hp感染可能通過觸發血管內皮功能障礙、結構改變和炎癥反應而導致AS。

　　目前已知能夠引起血管壁炎癥的除了肺炎衣原體、幽門螺桿菌外還有其他的微生物。Klein等對炎癥與AS的程度及預后的關系進行了研究。他對572例ACS患者的檢測，發現除肺炎衣原體和幽門螺桿菌外，還有流感嗜血桿菌、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒等也都與AS有關。還有調查顯示，ACS的發生與病前感染可能有關。其證據是：（1）ACS組的發病前感染發生率顯著高于穩定型心絞痛組；（2）ACS組感染發生時間集中在發病前15天內（占78.9%），穩定型心絞痛組感染發生時間分散，無特殊時間段分布。這些流行學特點提示，某些微生物感染可導致部分ACS的發生。還有研究發現，高齡（≥70歲）CHD組發病前感染發生率增高更明顯。因此，CHD患者尤其老年患者加強急性感染后的抗生素治療有可能減少ACS的發生［6］。

　　也有認為，AS的發生過程可能是多種因素共同作用的結果，因為至今還沒有證據可確切證明，任何一個單一感染原可導致AS。近年來Epstein提出了感染負荷的概念，認為個體曾經感染的感染原的個數是AS更重要的危險因素。不少研究的結論都是隨著感染了感染原的個數的增加，AS的發生率逐漸增加，CHD患者未來的心源性死亡率明顯上升，其與ACS的危險性呈正相關，提示既往感染達到一定水平，可影響斑塊的穩定性，超過感染負荷可促使斑塊向易損斑塊的方向發展。當血清抗體陽性的感染源大于6種時，不穩定性斑塊呈上升趨勢。

　　2 CHD的抗炎治療

　　因為在AS斑塊的形成、發展、破壞、血栓形成過程中，炎癥反應都起著重要的作用。所以，抑制炎癥反應。消除炎癥因子誘導的免疫應答，可能成為治療CHD的新方法。但當前尚無專門的抗炎癥因子的藥物用于CHD的治療，可是目前治療CHD的藥物中不少有抑制炎癥的作用。

　　2.1 非甾體抗炎藥物

　　在CHD的治療中，阿司匹林以往主要用其抗血小板的作用，現在研究發現它還有改善內皮功能，抑制IL-1、IL-1ra的作用。與其相類似的藥物環氧酶2抑制劑美洛昔康，也有抑制炎癥的作用。NUT-2試驗評價了美洛昔康和阿司匹林對ACS預后的影響，結果表明美洛昔康也能明顯降低病人在監護期及治療后30天、90天，心血管事件的發生率。Ko等發現單用美洛昔康可降低心肌梗死病人出院后1年的死亡率，其效果與阿司匹林相似［7］。

　　2.2 調脂藥物

　　他汀類藥物用于預防和治療AS，除了降低血脂以外，也有改善內皮功能，抑制炎癥，穩定AS斑塊的作用［8］。現在的研究認為，他汀類藥物可直接與白細胞上的細胞間黏附分子受體（β2整合素）結合，阻止細胞黏附分子的細胞聚集作用，抑制單核細胞趨化蛋白1表達等［9］，他汀類藥物還能減少P選擇素的表達和白細胞的黏附作用［10］。Ansellt等研究顯示，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀都有抗感染作用。在應用他汀藥物1周后CRP開始下降，4~12周后，可進一步降低。但不同的他汀類藥物抗感染作用不同，抗感染作用最強的是阿托伐他汀，依次是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀［11］。

　　過氧化物酶體增殖活化受體s（PPARs)激活劑，包括貝特類及噻唑烷二酮類藥物。也有抑制炎癥及AS作用。它可降低白細胞的黏附作用及趨化性。亦可用于AS的患者。但目前尚缺乏臨床試驗的驗證。

　　2.3 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）

　　采用免疫組織化學的方法可見到AS斑塊內的血管緊張素轉換酶（ACE）表達亢進，ACE可促使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成。AngⅡ不僅具有收縮血管、刺激醛固酮分泌的作用，還可增加氧化應激、刺激炎癥因子的表達，損傷血管內皮功能，誘導血管平滑肌細胞增生和遷移，有致AS的作用。因此，ACEI的應用將阻止上述過程，有助于AS的改善。HOPE試驗結果，雷米普利（ramipril）顯著減少高危CHD患者的心血管不良事件的發生率。這種有益的作用，除其具有降壓作用外，還得益于其抗感染和穩定動脈硬化斑塊的作用。ramipril作為ACEI，同時作用于RAS和KKS系統，既抑制了AngⅡ生成,又激活了緩激肽β2受體，從而拮抗了AngⅡ的不良作用和抗氧化應激，進而激活磷脂酶C和一氧化氮合酶，使三磷酸肌醇（IP3）釋放細胞內鈣離子和NO生成增加而發揮抗炎作用［12］。

　　2.4 抗生素

　　目前，對于AS是一種慢性炎癥性疾病，醫學界幾乎已達共識，很多證據表明，AS的發生、發展與體內微生物反復感染有關。所以不少臨床試驗，采用了抗生素干預的方法治療CHD。但其結果不盡相同。Gurfinkel對不穩定型心絞痛和非Q波心肌梗死患者采用羅紅霉素治療1個月，收到良好的效果，這種有益的作用在治療后的3~5個月可消退。Anderson等報道，應用阿奇霉素治療6個月后，肺炎衣原體抗體陽性的CHD患者，4項炎癥指標CRP、IL-1、IL-6、TNF-α顯著降低［13］。因此提出，采用及時、足量的阿奇霉素對肺炎衣原體感染的CHD，早期干預治療可能提高患者的DNA轉陰率，對CHD的治療有較好的臨床效果［14］。也有針對幽門螺桿菌的抗生素治療的臨床試驗。Stone等對325例ACS患者，隨機分為阿莫西林+滅滴靈+奧美拉唑組，阿奇霉素+滅滴靈+奧美拉唑組和安慰劑組。同時配合其他相同的治療措施，治療7天，隨訪1年，結果與安慰劑組相比，抗生素治療組不良事件的發生率明顯減少。

　　近年來用于臨床的涂有雷帕霉素的洗脫支架可有效地預防CHD支架內再狹窄［15］。由于介入治療的操作，可使血管內皮損傷，術后炎癥反應等可致PTCA及支架置入術后發生再狹窄。雷帕霉素洗脫支架可使局部炎癥反應明顯減輕。動物試驗觀察，雷帕霉素洗脫支架置入術后，血管中膜局部壞死和內膜出血明顯減少［16］。Gupta等報道，應用羅紅霉素治療202例不穩定型心絞痛和非Q波心肌梗死患者，首次經羅紅霉素治療后，防止死亡及再梗死的臨床益處可延續長達6個月，推測羅紅霉素是通過其抗感染作用，降低了AS斑塊內的慢性炎癥反應，使斑塊趨于更加穩定的狀態［17］。

　　然而，另有報道，美國國立衛生研究院發起的阿奇霉素二級預防CHD事件試驗，共收入4012例穩定型CHD患者，阿奇霉素600mg每周1次，服用1年，隨訪3.9年。與安慰劑組對照，主要終點的發生率相似，也未見有早期獲益的趨勢。還有采用阿奇霉素或加替沙星清除肺炎衣原體的長期治療試驗，結果抗生素組也不優于安慰劑。

　　目前，感染是AS、血栓形成的刺激因素的證據還在不斷地增加。但抗生素治療的效果，眾說紛紜，尚無統一的認識。產生這種結果的原因可能是：（1）微生物感染是早期AS的一種原因，而一旦這個過程發生，出現充滿膽固醇的斑塊和炎癥反應以后，抗生素治療可能無效。（2）也可能受到了多種因素的影響，或是疾病已進入晚期，或是采用的藥物劑量不足，時間不夠，致使抗生素不能有效地發揮抗微生物作用。因此，抗生素用于治療CHD還有待于進一步研究。尚需更多的進一步的臨床試驗來驗證。

　　2.5 中藥制劑

　　在CHD治療中，中成藥受到越來越多的重視。已有多種藥物用于臨床，有報道通心絡有抗動脈硬化作用，動物試驗觀察通心絡可降低家兔血膽固醇和血管細胞黏附分子-1 mRNA表達，還能減少血管內皮生長因子的表達，降低血清氧化型低密度脂蛋白及乳酸脫氫酶的濃度。從而可增加動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，延緩AS的進程［18］，但目前尚無大規模的臨床試驗證實。（參考文獻：冠心病抗炎治療的再認識，任志亮，中華現代內科學雜志2005年第2卷第12期）

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