不穩(wěn)定性心絞痛病生理原理

　　不穩(wěn)定性心絞痛(UA)是介于穩(wěn)定性心絞痛(SA)和急性心肌梗塞(AMI)之間的一種不穩(wěn)定的心肌缺血綜合征，可逆轉(zhuǎn)為SA，也可能迅速進(jìn)展為AMI甚或猝死。目前國(guó)內(nèi)外UA病生理研究的熱點(diǎn)主要集中于內(nèi)皮損傷與斑塊破裂，血小板活化及纖溶系統(tǒng)失調(diào)造成的高凝狀態(tài)和斑塊周?chē)�炎癥三方面。本文以研究最活躍的炎癥機(jī)制為重點(diǎn)試對(duì)UA病生理研究作一綜述。

　　一、 內(nèi)皮損傷與斑塊破裂

　　內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，開(kāi)始時(shí)為功能性(如通透性及分泌功能等)的改變，繼而為形態(tài)學(xué)改變(以至脫失)以及血液中單核細(xì)胞、血小板等粘附并釋放各種細(xì)胞因子(如PDGF，EDGF等)，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽��?xì)胞，中層平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜并增殖，最終內(nèi)膜增厚，脂質(zhì)沉積而形成動(dòng)脈粥樣硬化病變。

　　許多研究證明，斑塊破裂及隨后的血栓形成是急性冠脈事件發(fā)生的主要原因。相對(duì)于SA冠脈病變的纖維性斑塊，UA和AMI則主要為偏心性粥樣斑塊，即纖維脂質(zhì)斑塊，這類(lèi)斑塊內(nèi)常見(jiàn)較大的脂質(zhì)壞死中心，體積多占斑塊的40%以上，斑塊表面的纖維帽較薄且不光滑，纖維帽內(nèi)平滑肌細(xì)胞較少而巨噬細(xì)胞較多，壞死中心邊緣部見(jiàn)較多的泡沫細(xì)胞及炎性細(xì)胞，斑塊內(nèi)出血及鈣化多見(jiàn)。一般斑塊表面有內(nèi)皮覆蓋，內(nèi)皮完整時(shí)不易形成血栓，若內(nèi)皮出現(xiàn)裂縫、糜爛或潰瘍，則可繼發(fā)血栓形成。雖然UA斑塊破裂及繼發(fā)的血栓形成從速度和結(jié)果來(lái)看均不及AMI所造成的管腔突然完全堵塞導(dǎo)致的后果嚴(yán)重，但其本質(zhì)是相同的。

　　動(dòng)脈粥樣斑塊脂質(zhì)核中心的大小對(duì)斑塊的穩(wěn)定性起重要作用，脂質(zhì)核中心越大，斑塊越脆弱，越易破裂。覆蓋著脂質(zhì)核中心的纖維帽破裂最易發(fā)生在與正常內(nèi)膜的交界處(肩部)，此處的纖維帽經(jīng)常是最薄的。斑塊的肩部也是巨噬泡沫細(xì)胞易滲透的部位，血栓下的破裂糜爛部位經(jīng)常聚集許多激活的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬細(xì)胞或釋放蛋白溶解酶(如纖溶酶原激活物)和一族金屬蛋白酶(膠原酶、明膠酶和基質(zhì)溶酶)，使細(xì)胞外基質(zhì)退化，削弱纖維帽，使之易于破裂。T淋巴細(xì)胞在斑塊破裂處釋放γ-干擾素(IFN-γ)，IFN-γ抑制平滑肌細(xì)胞的間質(zhì)膠原基因表達(dá)，提供膠原合成障礙和平滑肌細(xì)胞增生受抑的分子基礎(chǔ)。鈣化是復(fù)雜的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的常見(jiàn)特點(diǎn)，斑塊破裂亦常見(jiàn)于鈣化部位，鈣化是動(dòng)脈內(nèi)固定的堅(jiān)硬組織，作為斑塊破裂的力點(diǎn)或代表組織退化化學(xué)物的生成。

　　斑塊的體積與其脆弱易破裂之間無(wú)明顯的相關(guān)性［1］。較小的斑塊由于破裂前管腔狹窄較輕，尚未建立起很好的側(cè)枝循環(huán)，一旦破裂繼發(fā)血栓形成造成阻塞，后果更為嚴(yán)重。決定斑塊脆弱性的主要因素可能包括：脂核的大小；纖維帽的厚度；斑塊炎癥和修復(fù)。斑塊破裂經(jīng)常是引起急性冠脈事件的血栓形成的起始原因，進(jìn)一步研究斑塊破裂原因?qū)︻A(yù)防破裂有重要意義，如果能夠建立一種識(shí)別瀕臨破裂斑塊的有效方法，給予及時(shí)治療，那么對(duì)于UA和AMI的預(yù)防意義將是十分巨大的。

　　二、 高凝狀態(tài)　正常情況下，循環(huán)血液中血栓形成和血栓溶解能夠分別借助于血凝和纖溶系統(tǒng)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。

　　內(nèi)皮細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗凝作用。其膜上有血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)分子，凝血酶與TM結(jié)合后可促進(jìn)蛋白C的活化，后者在蛋白S的輔助下滅活因子Ⅴ、Ⅷ，達(dá)到抗凝目的；與此同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)組織纖溶酶原激活物(t-PA)及組織纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)的生成對(duì)纖溶有重要的促進(jìn)和調(diào)節(jié)作用；內(nèi)皮細(xì)胞表面的類(lèi)肝素物質(zhì)與血液中抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合可增加AT-Ⅲ滅活凝血酶效率達(dá)5000倍；內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PGI2具有抑制血小板聚集及擴(kuò)血管作用。

　　當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激被活化或功能、形態(tài)受到損傷時(shí)，則由抗凝活性轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌�活性。�?nèi)皮細(xì)胞受損后表達(dá)釋放組織因子，后者與Ⅶ因子特異性結(jié)合后啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)；TXA2、IL-1等激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子(PAF)，PAF有較強(qiáng)的促血小板聚集作用；內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，表面ADP酶生成減少，使ADP的滅活減少，一方面ADP可誘發(fā)血小板聚集，同時(shí)Ⅶ因子與內(nèi)皮細(xì)胞接觸，在ADP存在下可誘導(dǎo)促酶活性，激活的Ⅻ因子可啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；內(nèi)皮細(xì)胞脫落后，暴露的膠原亦可誘導(dǎo)促凝活性，激活Ⅺ因子；當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞處于激活狀態(tài)時(shí)，除t-PA增多外，PAI也增多；內(nèi)皮細(xì)胞在激活時(shí)尚能表達(dá)一些促凝物質(zhì)因子V、vWF等。

　　冠脈內(nèi)膜損傷，如冠脈粥樣斑塊的破裂可暴露出膠原蛋白，從而誘發(fā)血小板聚集于受損區(qū)。與此同時(shí)，失去正常內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)的血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的裸露以及組織因子的釋放可激活凝血機(jī)制，產(chǎn)生凝血酶，凝血酶不僅能催化纖維蛋白的形成和聚合，而且還是強(qiáng)力血小板激活劑。Kaikita［2］測(cè)定UA和SA患者經(jīng)定向冠脈斑塊旋切術(shù)取得的斑塊標(biāo)本發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)組織因子的表達(dá)UA組顯著高于SA組，表明組織因子的表達(dá)在冠脈斑塊血栓形成中可能起重要作用。

　　血小板具有促凝和抗纖溶的作用。血小板膜表面不僅能分泌、結(jié)合纖維蛋白原、凝血酶、因子Ⅴ、�齊：Ag、XI、��等，其表面粘附許多血漿凝血因子，如血漿纖維蛋白原、凝血酶原及因子Ⅶ、IX、X等。血小板釋放PAI，有抗纖溶的作用。血小板的前列腺素代謝產(chǎn)物TXA2對(duì)血管收縮、血小板聚集均有十分重要的作用，前列腺素代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)可修飾LDL成為MDA-LDL，被巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞。

　　血小板激活途徑都分別/共同激活血小板，使其暴露血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體，粘附大分子如纖維蛋白原、vWF和粘連蛋白等可通過(guò)與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合而橋連毗鄰血小板，在血小板聚集過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

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