辛伐他汀聯合非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察

　　他汀類降脂藥物治療高總膽固醇血癥和高低密度脂蛋白血癥療效顯著，已得到臨床公認。同時可使心血管事件的發生率和病死率下降約30%，但對于高甘油三酯血癥療效較差。而目前研究表明高甘油三酯血癥也明顯增加心血管事件的發生率，已成為心血管事件的獨立危險因素，故降低明顯升高的高甘油三酯對防止心血管事件也是至關重要的。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料 2004年1月—2005年5月就診于我院心內科的混合性高脂血癥患者120例，均具有冠心病或冠心病危險因素。混合性高脂血癥的診斷標準［1］參照我國血脂異常防治建議：血清總膽固醇＞5.72mmol/L，LDL-C＞3.62mmol/L，且TG>1.70mmol/L。并排除以下情況者：肝腎功能不全；甲狀腺功能低下；低蛋白血癥；年齡≥80歲；繼發性高脂血癥者；妊娠；近期有心肌梗死或腦卒中；有酗酒史。

　　1.2 試驗方法及分組 患者隨機分為三組：辛伐他汀組40例，給予辛伐他汀10mg，每晚1次口服；非諾貝特組36例，給予非諾貝特200mg，每日1次口服；聯合治療組 44例，給予辛伐他汀10mg/d+非諾貝特200mg/d口服。三組分別于治療前和治療第一個月對患者進行體檢及血清學監測，隨后規律隨訪3個月。

　　1.3 觀察指標 血脂參數的達標率及總有效率；與治療安全性相關的指標；肝功能；肌病的有無，包括癥狀、肌痛、肌炎 、酶學升高。

　　1.4 療效評價指標 達標就是根據有冠心病危險因子的患者所需達到的目標水平。以TC、LDL-C、TG水平為判斷基礎。降脂治療的靶目標參考1997年我國血脂異常防治建議［1］。顯效定義為達以下任何一項者：血清TC下降≥20%，TG下降≥40%, HDL-C 升高≥0.26mmol/L。好轉定義為達以下任何一項者 ，TC下降10%~20%，TG下降20%~40%，HDL-C升高0.10~0.26mmol/L。達標率=（達標人數/總病例數）×100%�？傆行�率=（顯效例數+好轉例數）×100%/總病例數。

　　1.5 統計學方法 計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

　　2 結果

　　2.1 三組主要血脂參數達標率及治療有效率 見表1，表2。

　　表1 各組治療3個月主要血脂參數的達標率（略）

　　注：*與辛伐他汀組比較P<0.05;△與非諾貝特組比較P<0.05

　　2.2 副作用 聯合應用小劑量辛伐他汀和非諾貝特的不良反應與單用他汀類和貝特類一樣，主要有肝功能異常及肌酶升高，部分患者可有胃腸道反應，偶有患者發生過敏反應。在3個月的治療期間，辛伐他汀與非諾貝特聯合用藥耐受性良好，不良反應發生率為9.5%，辛伐他汀組不良反應發生率為8.9%，非諾貝特組不良反應發生率為8.1%，三組比較差異無統計學意義（P>0.05），治療前后肝功能和肌酶無明顯升高，經停藥或保肝治療后均恢復正常，治療過程中無患者因不良反應而退出。

　　表2 三組治療1個月及3個月的有效率比較（略）

　　注：*與辛伐他汀組比較P<0.05；△與非諾貝特組比較P<0.05

　　3 討論

　　隨著糖尿病和代謝綜合征患病率逐漸增多，混合性高脂血癥患者逐漸增多，近年國際上有關血脂防治指南一致認為除使TC、LDL-C達標外，TG和HDL-C的達標也是至關重要的，因其可明顯降低心血管事件發生率，而單一用藥很難滿足臨床需求。目前臨床上常用的降脂藥物種類繁多，其中副作用最小，療效最好，臨床最常用的主要為他汀類和貝特類，而他汀類主要以降總膽固醇和低密度脂蛋白為主，而對于高甘油三酯血癥則療效差。貝特類主要以降甘油三酯血癥和升高高密度脂蛋白為主，而對于高總膽固醇和高低密度脂蛋白則療效差。為此我們想到將他汀類與貝特類聯和應用以滿足臨床需要。降脂藥物的主要不良反應為肝功能異常和橫紋肌溶解癥，為了減少藥物的不良反應，應選用辛伐他汀和非諾貝特［2］。其中辛伐他汀劑量采用小劑量，并將二藥用藥時間錯開，辛伐他汀采用睡前服用，非諾貝特為晨服。本組在3個月的治療觀察過程中我們發現聯合使用辛伐他�。�10mg/d）和非諾貝特(200mg/d)，混合性高脂血癥的各項指標都得到明顯降低，而且可以升高高密度脂蛋白，臨床療效滿意，并且副作用無明顯增加。他汀類與貝特類聯合應用的卓越降脂療效與二藥在作用機制上的相互協同有關。貝特類通過激活過氧化體增殖體激活受體a(PPARa)，增加ApoA-I、脂蛋白脂酶（LPL）、清道夫受體B類I型（SRB-1）等的合成，從而降低TG濃度，升高HDL-C水平；而他汀類藥物主要通過抑制HMG-CoA還原酶，降低LDL-C，而且最新研究表明他汀類藥物還可以通過對Rho信號通路的抑制激活PPARa，上調ApoA-I mRNA表達［3］。因此他汀類藥物與貝特類藥物聯合應用可以進一步提高PPARa的活性，增強藥物調節TG和HDL-C的作用。由于他汀類和貝特類單獨或聯合應用發生不良反應的機制不清，所以臨床上對于其引起的肝功能異常和橫紋肌溶解癥過于擔心，其實藥物濃度的增高可能是重要危險因素［4］，只要嚴格控制藥物的劑量，定期復查肝功能和肌酶，不超常劑量用藥，辛伐他汀和非諾貝特合用是安全的。（參考文獻：小劑量辛伐他汀聯合非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察，湯戰麗，中國煤炭工業醫學雜志2006年第9卷第12期）

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