血管緊張素轉換酶2與高血壓及其腎損害

　　腎素�惭�管緊張素系統（RAS）是人體經典的循環調節系統，通過對心臟、血管、腎臟的調節維持機體水、電解質及血壓的平衡，是人類生理功能的一個重要調節機制。它的過度激活是高血壓和其他心血管疾病發展的重要決定因素，并因此成為高血壓治療的重要靶點。然而隨著近年來研究的深入，RAS系統并非人們想像的那樣簡單，又發現了血管緊張素轉換酶（ACE）的同族物——ACE2以及ACE的各種旁代謝產物如血管緊張素Ⅰ��7（Ang Ⅰ��7）、血管緊張素Ⅲ��8（AngⅢ��8）、Ang Ⅱ��7以及AngⅠ��7的受體Mas等，其中ACE2最為引人注目，它在血壓調節中發揮著與ACE相抗衡的作用，目前被看成是一種血管舒張物質和心血管系統保護因子，該酶與高血壓、糖尿病以及腎臟、生殖系統的疾病發生發展密切相關。ACE2已成為一個新的疾病標志物和藥物治療的新靶點。本文就ACE2與高血壓及其腎損害的關系綜述如下。

　　1 ACE2的生物學特性

　　1.1 ACE2的結構和功能

　　2000年，DONOGHUE等[1]和TIPNIS等[2]分別從人淋巴瘤和擴張性心臟病心力衰竭病人左心室組織的cDNA文庫中克隆出ACE的同源物，分別命名為ACE2和ACEH,現統稱為ACE2。ACE2基因位于染色體Xp22(5)，包含l8個外顯子。其編碼的蛋白是一個由805個氨基酸組成的、相對分子質量為120 000的1型膜結合糖蛋白。ACE2有3個結構域，即N端信號序列、活性催化域(羧基肽酶)和疏水的C端跨膜域[3]。其N端活性催化域和ACE的N端有42％ 的同源性[3]，而C端序列和eollectrin(一種不包含羧基肽酶結構域的腎特異性1型跨膜糖蛋白)的C端有48％的同源性[4]。與二肽酶ACE不同，作為羧肽酶的ACE2每次反應僅水解底物肽鏈上的一個氨基酸殘基；ACE抑制劑不能直接抑制ACE2的活性，乙二胺四乙酸(EDTA)能有效抑制其活性[2]。進一步研究結果顯示，ACE2蛋白水解的最適pH值為6.5，單價陰離子cl-和F-可增強其活性[3]�；铙w內的ACE2能水解Ang Ⅰ，產生Ang Ⅰ��9，Ang Ⅰ��9被ACE進一步水解生成Ang Ⅰ��7[1～3]。Ang Ⅰ��7被認為是能對抗Ang Ⅱ作用的最強的舒血管活性物質之一[5],同時有抗平滑肌細胞增殖、調節鹽水平衡作用。ACE2能直接與底物Ang Ⅱ反應生成Ang Ⅰ��7，而這一反應的效率與ACE2水解Ang Ⅰ相比提高了約400倍[3]。這些研究結果表明，ACE2有拮抗ACE效用并減少Ang Ⅱ形成的作用，從而起到調節血壓，保護心、腎等器官的作用。

　　1.2 ACE2分布

　　與ACE相比，ACE2的分布具有組織特異性，ACE2 mRNA主要在心臟、腎臟、睪丸表達，像ACE一樣，ACE2 mRNA在內皮細胞和少量的血管平滑肌細胞中表達；在腎臟，ACE2 mRNA主要分布在腎小管內皮附近[1]。TIPNIS等[2]對15種人體組織研究發現，ACE2除了在上述組織中高表達外，在結腸、小腸和卵巢中度表達。HARMER等[6]用全定量逆轉錄PCR(QRT�睵CR)法對3例健康供體的72種不同組織進行檢測，結果顯示，ACE2 mRNA除在心臟、腎臟和睪丸組織高表達，胃腸道組織表達亦很高，尤其在空腸和十二指腸組織表達最高，在肺臟、肺動脈、前列腺、中樞神經系統和淋巴組織中中度表達。他們推測這一結果與以往研究不同的原因是：以往研究的胃腸道組織是在手術中或研究對象死亡后得到的，檢測時間的延遲可能造成組織變性和mRNA完整性被破壞。

　　1.3 ACE2的作用底物

　　其底物除ACE、Ang Ⅱ外，還包括apelin��13、強啡肽A (1��13)、去精氨酸�簿徏る�、運動升壓素等。VICKERS等[3]研究這些底物的水解過程時發現，幾乎所有ACE2底物的水解部位均位于脯氨酸和疏水氨基酸之間的肽鍵，并且這些底物都具有心血管活性效能。如apelin��13具有正性肌力，促進攝水和降低血壓的作用；運動升壓素具有抗利尿和升高血壓等作用，ACE2能通過這些底物多角色、多途徑地參與血管功能調節。

　　1.4 ACE2抑制劑

　　HUANG等[7]發現，ACE2抑制劑通過競爭性抑制和非競爭性抑制在體內發揮穩定抑制作用，且不被ACE2水解。ACE2抑制劑對ACE2有專一性，不抑制ACE活性。應用ACE2抑制劑可能有助于升高血壓，尤其在鹽負荷或高腎素狀態下。

　　2 ACE2與高血壓

　　CRACKOWER等[8]在3種高血壓大鼠模型中觀察到，ACE2 mRNA表達及ACE2蛋白水平均有明顯下降；在以色列鹽敏感大鼠，給予4周的高鹽飲食后，隨血壓逐漸增高，ACE2蛋白表達進一步下降。研究還發現，6個月的ACE2基因敲除（ACE2-/-）雄性小鼠血壓下降，心肌收縮力減弱；而6個月的ACE2-/-雌性小鼠，盡管其心肌收縮力減弱，但血壓并沒有下降，說明ACE2對血壓的影響與性別相關，這可能因為ACE2基因位于X染色體，而雌性有2條X染色體，因此ACE2對雌性小鼠的血管張力影響更大。ALL�睷ED等[9]報道敲除了ACE2基因的小鼠，其基線血壓較正常小鼠高1.33 kPa，且在Ang Ⅱ靜脈灌注下，其血管收縮反應較正常小鼠明顯增強，提示ACE2有擴張血管、降低血壓的作用。

　　YAGIL等[10]認為，ACE2和Ang Ⅰ��7可舒張血管降低血壓，而ACE和Ang Ⅰ可收縮血管升高血壓，兩者之間保持動態平衡，使血壓維持穩定。作為在血壓穩定中發揮關鍵作用的調節因子，ACE2作用機制如下。①直接對抗ACE與Ang Ⅱ。ACE2可直接對抗ACE與Ang Ⅱ升壓路徑，調節血壓穩態。ACE2不僅能清除ACE的作用產物Ang Ⅱ，還能對抗ACE對其底物Ang Ⅰ的作用[3,11,12]。②促進Ang Ⅰ��7的生成。ACE2通過Ang Ⅰ、Ang Ⅱ兩條獨立代謝途徑促使Ang Ⅰ��7的生成增加，而Ang Ⅰ��7通過拮抗Ang Ⅱ活性[13,14]，增強緩激肽的活性與作用[5]，提升緩激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物質的水平[5,14,15]，維持血管結構與張力[5,10]等途徑參與血壓調控。③改善胰島素抵抗。ACE2可能通過直接拮抗RAS體系作用如高效降解Ang Ⅱ[3,12]或通過間接影響過氧化物體增殖子活化受體γ(PPARγ)[16]表達等途徑來改善胰島素抵抗，實現其血壓調控。④增加一氧化氮的釋放。ACE2不僅使Ang Ⅱ清除增加而減少NO的消耗，而且還使Ang Ⅰ��7在體內積累，后者通過其自身受體Mas、AT2受體以及通過ACE與內皮細胞B2 受體信號途徑交叉對話(crosstalk)，促使緩激肽釋放NO增加[5,11,13,15]，從而維持血管張力的恒定以穩定血壓。⑤調節其他血管活性多肽系統。

　　3 ACE2與高血壓腎損害

　　關于高血壓腎損害后ACE2表達的報道較少，但越來越多的證據顯示，腎臟疾病的進展與局部RAS密切相關，所以，與ACE2、ACE有關的多種血管緊張素肽的相對平衡在腎臟的血流動力學方面起著重要作用�？梢酝茰y，腎臟ACE2的表達下降將導致腎小管局部Ang Ⅱ水平升高，引起腎間質纖維增生等后續效應，因此，ACE2在高血壓腎病等腎臟疾病的發展過程中起到十分重要的作用。張宏等[17]研究顯示，腎損害后與ACE2高度同源的蛋白合成增加。鐘健等[18]研究證明，ACE2 A/G多態性與高血壓病人腎臟損傷關系密切，即AG基因型更易引起高血壓病人的腎臟損害。葉自林等[19]應用Ang Ⅰ��7對2K1C高血壓大鼠進行實驗時發現，TGF��β1 mRNA表達、含量以及TGF��β1受體mRNA表達均有不同程度減少，Ang Ⅰ��7下調腎組織內ATI受體表達；大劑量Ang Ⅰ��7可與Ang Ⅱ競爭ATI受體。上述原因可直接、間接導致Ang Ⅱ的病理作用減弱，從而減輕高血壓的腎損害。GAVIN 等[20]研究顯示，ACE2基因缺失雄性小鼠腎臟的Ang Ⅰ和Ang Ⅱ水平明顯增加，早期即出現腎小球系膜中纖維膠原聚集，第12個月時發展為腎小球硬化癥，而雌性卻表現正常,這可能與ACE2的基因定位有關。

　　4 展望

　　RAS系統是高血壓以及高血壓腎損害的關鍵環節，通過全身及局部受體產生血流動力學改變和大量細胞因子的參與而起作用。過去我們的研究一直停留在Ang Ⅱ這一代謝途徑，而ACE2的發現讓我們認識到RAS系統中的另一代謝途徑ACE2�睞ng(1��7)�睲as受體軸和ACE�睞ng Ⅱ�睞TⅠ受體軸的相互作用，導致ACE2參與的RAS比我們之前所認識的更加復雜。并且作為Ang Ⅱ的反向作用物質，ACE2在抑制高血壓以及腎臟等靶器官保護中起著重要作用，為高血壓以及其他相關疾病的防治提供了新的靶點。血漿Ang Ⅱ的升高可能是高血壓的始動因素[22]，目前有報道已研制出活性較強的Ang Ⅱ抑制劑，并且模擬出ACE2活性位點模型，隨著研究的進一步深入，促進ACE2 mRNA表達和提高ACE2活性的藥物也將出現，必將為上述疾病的防治帶來新的希望。（參考來源：血管緊張素轉換酶2與高血壓及其腎損害，齊魯醫學雜志2009年第24卷第5期）

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