急性腦梗死的藥物治療

　　腦卒中以急性腦梗死最多見，對急性腦梗死及時有效的治療是多年來醫學工作者全力攻克的難題之一。腦缺血的臨床治療目標是盡早恢復血流，改善半暗區的血液供應，抑制缺血再灌所致的損害，故抗血栓及保護神經細胞成為治療腦梗死的兩大原則。缺血性腦梗死的臨床發病率較高，目前尚無成熟的治療方案來防治腦梗死的發生及其神經功能的喪失，但許多實驗藥物在動物模型上可明顯減少腦梗死的體積，并已在臨床進行雙盲試驗，以驗證其療效，這為人類戰勝此類疾病帶來了希望。在腦中因梗塞而局部缺血的核心區與正常血液充盈的腦區之間是梗死周邊區，即臨床所稱的“缺血半暗帶”，該區受血液減少的影響，極易產生神經元損傷和壞死。在腦梗死發生后6 h內的及時治療是至關重要的，這段時間稱為“治療窗”，即在這段時間內的有效治療，其預后較好，相關藥物的研究發展為采取藥物干預以防止缺血組織進一步梗死、病變提供了機會。研究表明，臨床腦梗死病人的“治療窗”比動物模型上的更具多變性。治療腦梗死藥物主要用于阻斷這一腦區因局部缺血引起病理生理變化的某些環節。在此，我們從發病后不同就診時間對不同治療方案的代表藥物的作用機理進行討論。

　　1 超早期溶栓治療
　　腦動脈阻塞或嚴重狹窄所致腦血流阻斷后，中心部分腦組織在數分鐘內形成不可逆損傷，周邊部分腦組織可能通過側支循環得到一定量的血流，使之維持在泵水平之上、電活動需要能量之下，即缺血半暗帶。實驗證明如果這種不穩定的血液循環在3、4 h仍得不到改善，將出現腦組織代謝衰竭及壞死［1］。因此，治療缺血性卒中的一個基本原則是改善缺血腦組織的血液供應，挽救缺血半暗帶，以改善預后，這就是溶栓療法治療急性腦梗死最基本的理論依據。溶栓療法主要是用溶栓酶類藥物，溶解血栓內纖維蛋白，使阻塞的冠狀動脈血管得以再通，有的學者在給發生急性腦血栓6 h以內的患者做腦血管造影時，發現85%患者有血栓形成［2］。這一發現成為近年來應用溶栓療法縮小腦血栓范圍的起點，使用溶栓藥確能搶救缺血的腦細胞，縮小血栓的范圍，降低致殘率及死亡率，這是急性腦血栓治療學的重要發展。另外用藥時間與治療效果也有很大關系，溶栓時間越早越好，臨床實驗證明，及時用藥的病人各種合并癥明顯減少，對病人的預后有明顯的效果。最近的神經影像學研究發現，半暗帶是一個動態過程，它存在于發病后的幾小時內，也可長達16 h，甚至48 h，隨著時間的推移，梗死區逐漸向外擴展，半暗帶向周邊逐漸縮小，最后可能完全消失［3］，且6 h以上的患者由于腦組織缺血壞死容易合并出血，因此溶栓開始的時間越早越好，一般主張溶栓治療的時間窗是腦梗死后6 h內。

　　目前國內常用的溶栓藥物為尿激酶，尿激酶為健康人尿中提取的蛋白水解酶，亦可由人腎細胞培養提取，無抗原性。本品能激活纖溶酶原形成纖溶酶，后者再降解血栓中的纖維蛋白，形成可溶性的纖維蛋白降解產物(FDP)，從而使血栓溶解，因而適用于各種血栓或栓塞性疾病的治療。溶栓治療的同時需注意再閉塞的問題，尿激酶在血中半衰期短，僅為10～15 min，近期再閉塞發生率很高。因此，應在溶栓后給予阿司匹林抑制血小板聚集。總之，尿激酶作為一種安全有效的溶栓藥物，價格又較適合我國的經濟條件，是腦梗死急性期溶栓治療中可以廣泛應用的較好藥物。但是在藥物應用的過程中，常常出現與藥物應用相關的副作用，這些副作用有時對于治療效果有很大的影響。另外還應該注意用藥劑量準確，病人用藥后應給予心電監護，防止出現非陣發性室速及胃出血的發生，并做好搶救工作的準備。同時密切觀察示波，觀察Q波ST�睺的變化，是否出現再灌注性心律失常［4］。及時有效正確的觀察與護理，可以最大限度地降低此類病人的并發癥和后遺癥。

　　2 早期治療
　　2.1 降纖治療
　　血漿高纖維蛋白原水平是導致血栓形成、進展的主要原因，因此，降低纖維蛋白原是防止血栓形成和增大的關鍵，臨床常用東菱克栓酶。東菱克栓酶為單一成分的類凝血酶，是絲氨酸蛋白酶的一種，一般名稱為巴曲酶，為強力降纖維酶制劑，是目前世界上唯一的單一成分纖維制劑，具有降纖、抗凝、促進內源性組織型纖溶酶原激活物（t�睵A）的釋放，間接溶栓的作用。它通過降解血中纖維蛋白原（FIB）增強纖溶系統活性以抑制血栓形成，能降低全血粘度、血漿粘度，使血管阻力下降，增加腦血流量，改善微循環，減輕阻斷腦組織的缺血、缺氧，起到有效的腦梗死后神經保護作用，且未增加出血風險，因而可有效治療急性腦梗死［5］。在亞急性期還能減少缺血再灌注損傷，自由基生成，并有腦保護作用。它能減少血栓形成，防止血栓擴大，增加腦血流量，減輕腦水腫，因此可減少腦血栓形成進展的發生。目前國內腦血栓形成病人6 h內就診率為15%，在6 h內就診的病人中能夠得到溶栓治療的就更少了(很多基層醫院沒有開展，家屬不同意等多種原因)。因此，治療既要能阻斷病情進展、取得較滿意的療效，又要求技術條件簡單。東菱克栓酶以療效肯定、安全性高受到廣大臨床神經內科醫生的青睞。

　　2.2 抑制血小板聚集
　　腦梗死病因很多，臨床和實驗研究證明，血小板聚集在急性腦缺血的發生及發展中起主要作用。研究表明，在急性腦梗死發病后24 h，不論梗死面積大小、梗死部位如何，血小板均發生明顯的超微結構改變，血小板被激活，功能增強，血小板胞膜上的磷脂可分解代謝，產生大量的血栓素合成酶(TXA2)，TXA2具有強烈的收縮血管、聚集血小板、損傷動脈內膜細胞的功效，是促進血栓形成的最重要因素之一。在腦缺血第1個48 h內，尿中TXA2的代謝產物TXB2顯著增加，提示腦缺血急性期血栓素合成酶增加，血小板激活增加。血小板的行為改變在腦梗死的急性期有重要作用，是腦梗死病情加重的重要因素之一［6］。臨床上常用的藥物為奧扎格雷鈉，它作為抑制TXA2合成的藥物，具有抑制TXA2合成，抑制血小板聚集，阻礙血栓進一步形成，促進血栓溶解的作用；同時促進前列腺素合成酶(PGI2)的產生，擴張腦血管、改善微循環、增加腦血流量、保護缺血半暗區中病變腦組織、促進其功能的恢復及周邊腦組織的功能代償，從而逐漸改善神經功能缺損的癥狀，達到治療腦梗死的目的，能明顯降低急性腦梗死患者神經功能缺損評分。奧扎格雷鈉療效優且安全可靠，副作用少而輕微，沒有出血傾向，各項實驗室檢查與治療前無明顯差異，是治療急性腦梗死的一種較好的藥物［7］。

　　2.3 抗凝治療
　　纖溶酶是新一代溶栓抗凝藥物，它是蛇毒提取物，其治療的主要機制是直接作用于形成血栓的纖維蛋白，對新產生的血栓溶解性好，對陳舊性血栓也有獨特的療效，溶解血栓的同時不會引起過度纖溶，因此不具有出血傾向，避免了以往溶栓藥物并發癥的發生。腦動脈粥樣硬化造成血管狹窄和內膜損傷，血粘度和血小板聚集性增高引起血流的流動性下降及纖維蛋白原的升高，是血栓形成的主要病理基礎，且腦動脈硬化是一種不可逆的病理損害［8］。因此，腦梗死的治療關鍵是降低血粘度和血小板聚集性，改善血液的高凝狀態以及增加血液的纖溶系統的活性，促進動脈血栓溶解，即抗栓、溶栓療法。而高纖維蛋白、動脈硬化引起血管狹窄及高血脂癥是進展性腦梗死的部分危險因素。纖溶酶的主要作用機制是去纖、降粘、解聚、消栓、改善循環，促進側支循環的建立，使梗死區半暗帶功能的恢復，進而阻止血栓的進展［9］。有研究表明纖溶酶治療腦梗死有以下特點: 1)對于陳舊性血栓有獨特療效，病史1年以上的患者中，有效率為78.3%；2)能明顯改善血流變及微循環，降低纖維蛋白原，可用于全異常型、粘血漿型及高纖維蛋白原型高粘血癥的治療，使管袢的形態、血流形態明顯改善，增強紅細胞的變形力，使微循環血管擴展，血流加快；3)可明顯改善腦功能，使半暗帶加速消退；4)不良反應小，安全、可靠［10］。以上機制均有利于控制進展型腦梗死的危險因素，阻止血栓進展，且未見出血等不良反應，臨床使用安全有效。

　　2.4 腦保護治療
　　在缺血瀑布啟動前用藥，可通過降低腦代謝，干預缺血引起細胞毒性機制，減輕缺血性腦損傷。在腦梗塞急性期，由于血管的閉塞引起以其支配領域為中心的腦血流減少，組織進入缺血狀態。在腦組織缺血和再開通時，產生大量的自由基，自由基則被認為是缺血性腦血管損害的主要因子。自由基是構成細胞膜的磷脂中的不飽和脂肪酸過氧化所產生，從而引起了細胞膜的損害，接下來引起繼發性的腦組織損害，如腦水腫的加重、腦梗塞的惡化、神經細胞壞死和進行性的缺血損害等。臨床上較常用的自由基清除劑為依達拉奉，它是分子量為174.20的親脂性基團，血腦屏障的通透率為60%，靜脈給藥后可清除腦內的具有高度細胞毒性的羥基基團。依達拉奉作為自由基捕捉劑能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環素的生成，減少炎癥介質白細胞三烯的生成，降低羥自由基的濃度，縮小缺血半暗帶發展成梗死的體積，并抑制遲發性神經元死亡［11］。臨床研究還表明，依達拉奉并不影響血液凝固、血小板聚集、纖維蛋白溶解和出血時間，因此不會增加出血風險。依達拉奉作為一種新型的腦組織保護劑已開始應用于腦梗塞的急性期治療。

　　3 進展型卒中的治療
　　進展型腦血栓形成是腦血栓形成的一大難點，占20%～40%，除繼發出血外，大多由動脈血栓擴大所致。國內有學者認為發生進展的原因除腦水腫外，還有缺血區腦血流量下降、發熱性疾病及高血糖癥等因素，因此防止腦血栓形成進展的主要方法是防止血栓擴大、增加腦血流量、治療高血糖、治療腦水腫及積極防治發熱性疾病。進展性腦血栓指發病后神經功能缺失癥狀在48 h內逐漸進展或呈階梯式加重，其發病機制主要為血栓繼續發展或再生成。目前認為急性進展型腦梗死的病因是在動脈硬化或動脈炎的基礎上，合并動脈痙攣或血液中凝血因子如TXA2、NO、內皮素等改變使血液自凝，促使血栓形成，使腦梗死呈進展性改變［12］。對本病治療理論上應采取溶栓治療，但由于時間窗(發病3～6 h)問題極易合并腦出血，且急性進展型腦梗死患者發病早期癥狀輕、神經功能缺失達不到溶栓標準，待病情進展時，早已錯過溶栓時機。此類患者抗凝、抑制血栓形成的治療顯得尤為重要，降纖酶與低分子肝素聯合治療正是基于上述理論。低分子肝素分子量在3 000～7 000道爾頓，有顯著的抗凝血因子Xa作用，而抗凝血酶(因子Ⅱa)活動性弱，出血不良反應遠小于肝素，對血小板的功能影響也明顯小于普通肝素，皮下注射利用度大于90%；其生物半衰期比普通肝素長，有促纖溶作用，可增加血管內皮細胞的抗凝作用，減少血液自凝，對急性腦梗死有顯著療效［13］。低分子肝素不僅能降低出血不良反應，也能降低對血小板的影響，這也是應用低分子肝素比較安全的機制之一。降纖酶是以蛇毒為原料制成的第3代血栓溶解藥，其作用是分解血中纖維蛋白原，降低纖維蛋白原的作用，故對纖維蛋白原升高的腦梗死尤為適用；增加t�睵A釋放及活性，抑制纖溶酶原激活物抑制物活性，其結果是促進纖溶酶原轉為纖溶酶，增加纖維蛋白和血栓分解作用；改變血流變學上的某些指標，如降低血黏度，使血流動增強，增加血流量，防止血栓形成，改善缺血區微循環，縮小半暗帶，挽救瀕臨死亡的腦細胞，提高治愈率，降低致殘率［14］。由于停用降纖酶后體內纖維蛋白原可以很快恢復，血栓形成的危險度升高。而應用降纖酶及低分子肝素聯合治療則可以從血栓形成的不同階段阻止其形成，有效地防止缺血性腦梗死的進展，效果較單一應用好。應用降纖酶只要注意檢查纖維蛋白原含量不低于0.8 g/L，使用低分子肝素監測部分活化凝血酶原時間，并控制在50～56 s之間是安全的［15］。特別是對已失去溶栓機會的進展型腦梗死患者，聯合治療是一種簡便、安全、有效的治療方法。
　　總之，對于腦梗死要重視超早期（<6 h）和急性期的處理，注意對患者進行整體化綜合治療和個體化治療相結合。針對不同病情、不同發病時間及不同病因，采取有針對性的措施。

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