避孕藥對多囊卵巢患者糖代謝的影響

【摘要】多數(shù)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者存在糖代謝、脂代謝、代謝綜合征等代謝障礙，罹患糖尿病、心血管疾病的風險增高。口服避孕藥作為PCOS患者抗雄激素和調經治療的一線藥物取得令人滿意的臨床效果，但是這類可能導致糖代謝、脂代謝異常的藥物，在應用于有代謝障礙的PCOS患者時可能會加劇其代謝障礙問題。而具有抗雄激素和抗鹽皮質激素作用的含屈螺酮的復方口服避孕藥——優(yōu)思明，由于對糖代謝影響極小，有望成為這類PCOS患者的備選藥物。

【關鍵詞】多囊卵巢綜合征；胰島素抗藥性；避孕藥，口服；葡萄糖代謝障礙

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種生殖內分泌和代謝功能異常導致的排卵障礙性疾病，多發(fā)生于20~40歲的育齡期女性，在育齡婦女的發(fā)病率為6%~10%，而在無排卵的不孕癥患者中其發(fā)病率高達30%~60%。盡管PCOS的病因不明，但高雄激素血癥、排卵障礙以及代謝障礙是其基本的病理生理.因此，PCOS的治療以抗雄激素、調節(jié)月經和糾正代謝障礙為主。作為抗雄激素和調節(jié)月經的一線治療的復方口服避孕藥(combined oral contraceptives，COC)在治療PCOS過程中，尤其是對本身有代謝障礙者，可能加劇其代謝障礙。

1 PCOS與代謝障礙

PCOS的病因和發(fā)病機制至今不明，可能與遺傳、內分泌、代謝及精神心理等因素有關，其病理生理變化涉及神經內分泌、代謝和卵巢局部的調控因素，其中任何調節(jié)機制不平衡都可能導致調節(jié)失常，從而形成無排卵、高雄激素血癥的惡性循環(huán)。該病的臨床表現(xiàn)多樣。典型臨床表現(xiàn)包括月經生育問題，如月經稀發(fā)、原發(fā)性或繼發(fā)性閉經、功能失調性子宮出血、不孕不育和高雄激素表現(xiàn)如多毛、痤瘡、禿頂?shù)取?/span>

肥胖是PCOS患者常見的臨床特征之一，由于基因和生活方式的不同.不同地區(qū)PCOS患者肥胖的發(fā)生率差異很大，從30%到70%不等，主要表現(xiàn)為腹型肥胖。據(jù)報道PCOS患者的腹型肥胖的發(fā)生率可高達80%，即使在體質量指數(shù)(BMI)正常者(BMI＜25kg/m²)，腹型肥胖的發(fā)生率仍達到50%。自20世紀80年代以來。研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者尤其是肥胖者往往伴有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，受到研究人群、BMI、糖尿病家族史、PCOS診斷標準以及IR判斷方法等多種因素影響，其發(fā)生率波動于50%~80%之間，在嚴重的PCOS患者或肥胖者，IR的發(fā)生率高；而輕微PCOS或者是偏瘦的患者，其IR的發(fā)生率偏低。PCOS患者的胰島素代謝異常包括胰島素分泌減少、肝臟攝取胰島素下降、肝糖糖尿病(type-2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)生率分別為0.9%，11%和8%，且隨著年齡增加而增長。到30歲時，將會有25%~30%的患者出現(xiàn)IFG。以往認為，只有肥胖的PCOS患者存在糖耐量異常，目前研究發(fā)現(xiàn).10.3%的非肥胖PCOS患者也有IGF，1.5%有T2DM：而在肥胖的PCOS患者中，其IFG的發(fā)生率可高達40%，由此可見，糖代謝異常在PCOS患者中很普遍。不僅如此，PCOS的IR將進一步加劇體內的高雄激素狀態(tài)，在BMI相同的情況下，腹型肥胖患者的高雄激素血癥和IR的現(xiàn)象比周圍性肥胖者更嚴重。

除了糖代謝異常，一些PCOS患者也出現(xiàn)脂代謝的異常，高密度脂蛋白(high-density cholesterol，HDL)偏低是PCOS患者最常見的血脂異常。HDL小于1.3mmol/L的發(fā)生率達到67%，16%的患者三酰甘油偏高，而普通人群為5%；低密度脂蛋白(1ow-density cholestero1，LDL)高于4.2mmol/L的發(fā)生率達15%(普通人群為6%)。有IR的PCOS患者，其血脂異常更常見更嚴重。

PCOS患者可出現(xiàn)代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，其發(fā)生率達到43%，而普通人群發(fā)生率僅為23%。且隨著PCOS患者年齡的增加，MS的發(fā)生率逐漸增加。在＜20歲的PCOS患者中其發(fā)生率為23%，20~29歲為45%(是同年齡段正常人群的8倍)，30~39歲則高達53%。MS加重了這些PCOS患者發(fā)生糖尿病和心血管疾病的危險。

約91%的PCOS患者至少有1種代謝異常的表現(xiàn)，包括肥胖、糖代謝異常、脂代謝異常以及MS，除了BMI，69%的患者有2種及以上代謝異常的表現(xiàn)。而以上代謝障礙與IR密切相關，高胰島素血癥增加了PCOS患者發(fā)生糖代謝異常、高血壓、脂代謝異常甚至是心血管并發(fā)癥的危險。

2 COC對一般婦女糖代謝的影響

白20世紀60年代COC面世以來，其臨床應用已有50多年的歷史，有關藥物對機體代謝的影響一直是臨床醫(yī)生和使用者所關注的問題，也是避孕藥研發(fā)中備受重視的問題。1969年Wynn等首次關注并報道了COC對糖代謝的影響，其研究對象服用的是高劑量COC[乙炔雌二醇(簡稱炔雌醇，ethinyl estradiol，EE)＞50μg/片]，研究發(fā)現(xiàn)，這些婦女血中胰島素水平明顯升高，口服或靜脈葡萄糖耐量試驗(OGTT)中有78%的婦女出現(xiàn)糖耐量異常，在服藥期間有13%的婦女發(fā)展成為藥物性糖尿病。此后，COC對糖代謝的影響受到關注。大量研究提示：COC對糖代謝的影響集中在糖耐量異常、高胰島素血癥和IR方面，其中起主要作用的是雌激素，尤其是雌激素劑量，目前應用于COC的雌激素均為EE，其是一種半合成雌激素，其中樞抑制作用強，因而被廣泛應用于COC，目前臨床使用的EE多為低劑量(20~30μg/片)，因此，對糖代謝的影響已經降為最低。另一個影響COC對代謝的作用的是孕激素類型，絕大多數(shù)口服避孕藥的孕激素為19去甲基睪酮衍生物，具有雄激素活性，因而對機體代謝會產生不良影響，因此，避孕藥中孕激素的類型和雄激素活性對藥物本身對機體代謝影響起到至關重要的作用。COC中雌激素劑量相同時隨著孕激素劑量的增加，對糖代謝影響也增加，左炔諾孕酮對糖代謝影響較大，其次依次是炔諾酮和地索高諾酮。隨著COC的發(fā)展，當今COC中孕激素的雄激素活性明顯降低(如去氧孕烯、孕二烯酮、肟炔諾酮等)，甚至有的孕激素具有抗雄激素活性[如醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate，CPA)]。

2005年Skoudy等報道，48例健康志愿者服用左炔諾孕酮(LNG)聯(lián)合不同劑量EE(20μg和30μg)的COC 13個周期后發(fā)現(xiàn)：2組空腹胰島素、C肽和游離脂肪酸輕微升高或不變，而空腹血糖輕微降低，OGTT提示20μg EE組胰島素曲線下面積(AUC)的升高低于30μg EE組，表明2組對糖代謝影響沒有顯著差別。而對40例健康婦女隨機應用媽富隆(30μg EE+150μg去氧孕烯)和達英35(35μg EE+2mg CPA)1年后觀察空腹血糖、胰島素和C肽的變化，結果表明：2組空腹血糖在l2個月時輕微增高.而糖耐量保持正常范圍內，達英35組的血胰島素水平沒有變化而C肽增高，提示達英35組的胰島素抵抗增高，而媽富隆組的血胰島素水平明顯下降。2009年Cagnacei等對含醋酸氯地孕酮COC的研究也證明含不同孕激素的COC對胰島素抵抗的影響不同。

2007年Lopez等就甾體避孕藥對正常人糖代謝影響的隨機對照研究進行循證評價，被納入的研究中所采用的雌激素劑量、孕激素的種類及劑量的不同，孕激素有去氧孕烯、屈螺酮、炔諾酮、左炔諾孕酮等。研究表明，每一種甾體避孕藥對沒有糖尿病的婦女的糖代謝影響都不能確定，且甾體避孕藥對機體糖代謝的影響是一過性的。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，含去氧孕烯的COC對糖代謝是有益的，可降低血糖水平，但也有研究發(fā)現(xiàn)其可增加空腹胰島素水平或增加OGTF的胰島素AUC。近年來，一種具有抗雄激素和抗鹽皮質激素的孕激素——屈螺酮面世，3mg屈螺酮配伍30μg EE的COC(商品名：優(yōu)思明)在健康婦女應用后，經OGTF試驗表明對糖代謝幾乎無影響，有望成為PCOS治療的備選藥物。

3 COC對PCOS患者糖代謝的影響

盡管PCOS患者存在病理生理和I臨床表現(xiàn)的多樣性，但是高雄激素血癥和排卵障礙是其基本病理生理，為此，針對高雄激素導致的皮膚癥狀和排卵障礙所致的月經紊亂是PCOS治療的主要目標。而COC可緩解痤瘡、多毛，并糾正月經紊亂，在PCOS的應用已有30年歷史，臨床效果得到肯定。但是，PCOS患者本身存在一定程度的代謝障礙。尤其是糖代謝異常，那么，口服避孕藥在PCOS患者尤其是在有代謝障礙的PCOS患者的應用是否會進一步加重其代謝障礙?這是許多學者一直在關注但是迄今未得到明確答案的問題。

COC是目前PCOS抗雄激素治療和糾正月經紊亂的首選用藥，也包括有代謝障礙的PCOS患者。定期合理應用COC，不僅可以有效降低卵巢的雄激素合成，而且能提高血中性激素結合球蛋白(SHBG)和胰島素生長因子1(insulin growth factor.IGF-1)結合蛋白水平，從而降低血中游離雄激素和IGF-1水平，含醋酸環(huán)丙孕酮的口服避孕藥不僅在雄激素受體水平拮抗雄激素的作用，還能夠抑制腎上腺的雄激素合成，達到有效抗雄激素的目的。此外。COC還能控制月經周期、預防子宮內膜增生、子宮內膜癌的發(fā)生。因此，目前中國婦科內分泌學組推薦以含醋酸環(huán)丙孕酮的COC——達英35作為PCOS抗雄激素治療的首選。

對于有代謝障礙的PCOS患者.除了生活方式的改變(如節(jié)食和規(guī)律的運動)外，胰島素增敏劑——二甲雙胍是最常用的藥物，其通過增加外周組織對胰島素的敏感性、降低胰島素分泌等，有效地緩解IR。Wu等對二甲雙胍和達英35聯(lián)合治療PCOS與單獨應用達英35或二甲雙胍治療PCOS進行比較發(fā)現(xiàn)，與達英35組相比，二甲雙胍組和聯(lián)合用藥組的BMI、腰臀比及IR都得到明顯緩解。2007年，Costello等對4篇關于COC和二甲雙胍的隨機對照試驗(RCT)進行系統(tǒng)評價后發(fā)現(xiàn)，2種藥物對胰島素、血糖、總膽固醇水平影響和糖尿病的發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義，只是COC組三酰甘油濃度升高。而最近Halperin等對1995~2010年的35篇觀察性研究進行了薈萃分析，結果表明，口服避孕藥對于PCOS患者的胰島素、血糖、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)無顯著作用，只是對于高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)有輕微升高作用，這與RCT的研究結果一致。但也存在不同結論的研究報道。對有IR高危因素(如肥胖)的PCOS患者應用達英35，發(fā)現(xiàn)胰島素AUC增加25%，表明COC加劇這類PCOS患者的IR，而二甲雙胍則改善IR，研究者認為對于有代謝障礙的PCOS患者更適合采用二甲雙胍治療。

2004年首次在PCOS患者中使用含屈螺酮的COC(優(yōu)思明)，1年后這些患者的黃體生成激素(LH)降低、游離雄激素降低、多毛、痤瘡得到了明顯改善。隨后的研究證實，優(yōu)思明能明顯改善PCOS患者的癥狀和激素水平，多毛評分明顯降低，睪酮水平降低，SHBG增加。Fruzzetti等發(fā)現(xiàn)。在非肥胖多毛的PCOS患者中使用優(yōu)思明是安全的，而且還能改善本身代謝紊亂，對糖代謝無不利影響，反而增加胰島素的敏感性，對脂代謝也無不良影響。以上研究表明含屈螺酮的COC和其他配伍的COC類似，能夠有效地抗雄激素和調節(jié)月經，但是，針對有代謝障礙的PCOS應用這類COC及其對代謝的影響的研究尚少見報道。

綜上，現(xiàn)有的研究尚不能完全闡明COC對有代謝障礙的PCOS患者糖代謝的影響。含屈螺酮的COC本身具有抗雄激素作用，且對糖代謝影響極小，有望成為這類PCOS患者的備選藥物，但尚需大樣本、前瞻性研究證實。

（王秋毅，黃薇，復方口服避孕藥對多囊卵巢綜合征患者糖代謝的影響[J](國際婦產科學雜志2012年8月第39卷第4期：391-392)

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