一般認為乙型肝炎病毒（HBV）本身致病性有限，機體免疫在清除病毒的過程中造成的免疫損害為造成肝臟病變的原因。但是在疾病的自然發展及抗病毒藥物清除病毒的過程中均可發現病毒水平和人體免疫力有相關性�？祻蜁r，先出現病毒下降，再出現臨床病情緩解；病情復發時，則先出現病毒水平上升，然后出現病情加重。說明病毒作為免疫應答的靶抗原，在決定病情發展過程中起了重要作用，所以乙型肝炎的抗病毒治療至關重要。近年乙型肝炎抗病毒藥物的進展較大，主要歸諸下列因素的影響。
1. 乙型肝炎感染及其免疫機制的深入了解：根據HBV在體內復制的過程，可以尋找到有效抗病毒治療的靶位；抑制病毒包裝也可能成為抗病毒治療的新靶位[1]。目前所知HBV感染動力學研究，發現HBV在血液中的半衰期較短, 抗病毒藥物如核苷酸類似物治療后，先出現病毒迅速下降相，再出現緩慢下降相，前者為直接抑制病毒復制的結果，后者則代表肝細胞復制能力消長的關系，也反映cccDNA的功能狀態[2]。治療慢性持續感染的關鍵在于清除肝內HBV DNA。有研究在猩猩急性感染試驗中采用抗體阻斷法證明肝內HBV DNA清除過程中主要依靠CD8+特異性T細胞，非溶細胞性和溶細胞性的機制都發揮了重要作用[3]。
2. 靈敏而可靠的血清及肝內HBV定量方法。
3. 有效抗HBV的藥物領域擴大：如核苷酸類似物的不斷發展，免疫調節藥物的不斷深入研究。
臨床應用的抗HBV藥物雖有很大進展，但目前尚無任何一種藥物可以單獨解決乙型肝炎的治療問題，其中大多數對HBV復制有明顯抑制作用，但是乙型肝炎e抗原（HBeAg）/抗-HBe血清學轉換率多數不高，不易達到徹底清除HBV基因的目的, 聯合治療可能是今后發展的方向[4]。目前認為對HBV有效的藥物如下。
1. 核苷酸類似物：最近有一系列核苷酸類似物正在進行體外或臨床抗HBV研究，主要作用機制為競爭性抑制病毒DNA多聚酶的活性。
(1)
拉米夫定可以有效抑制病毒復制、降低血清轉氨酶水平、改善肝臟組織學狀況以及HBeAg/抗-HBe血清學轉換。拉米夫定治療1年后約有32%的患者HBeAg消失、18%可獲得HBeAg血清轉換，血清轉氨酶比正常增高5倍以上者轉換率更高；隨著治療時間的延長，轉換率可以提高，但耐藥突變也逐漸增多，治療5年以后，耐藥突變率可達70%[5]，出現多重突變毒株后可能使病毒復制能力增強，導致病情惡化、甚至發生肝功能衰竭[6]。對于己出現耐藥突變的病例是否值得繼續用拉米夫定治療，值得商榷[7, 8]，尤以近年己有對突變有效的藥物，似宜及早改藥治療。本期張曉紅等分析了拉米夫定停藥后復發的特點，療程太短或不足是主要原因；王磊等對YMDD變異進行分析，認為肝損害較輕及HBV DNA水平較高者易于產生變異，和干擾素聯合治療可能減少變異率，對臨床醫師會有一定參考價值。
(2)阿德福韋（
Adefovir）正在我國進行臨床試驗，目前己被美國FDA批準應用于抗HBV治療。用藥后(10～30 mg/d)也可使HBV DNA顯著下降，對腎臟有一定毒性，當劑量為10mg/d時，對腎臟影響較小。不出現YMDD變異，且對拉米夫定耐藥毒株仍然有效，但HBeAg/抗-HBe血清學轉換率仍然較低，治療48周后僅達12%左右[9]，長期用藥后仍可出現病毒基因變異，但大多仍對阿德福韋敏感[10]，最近也有個別耐藥變異的報道[11]。
(3)恩替卡韋(Entecarvir BMS200475)已進行了2期臨床試驗，服用0.1、0.5 mg/d，24周，血清HBV DNA降低4 log以上，不良反應輕微。3期臨床試驗正在進行中，對拉米夫定耐藥的患者，其中85%有rtM204V/I變異，服用0.1、0.5、1.0 mg/d恩替卡韋與拉米夫定100 mg/d對比，48周后，血清HBV DNA各降低2.8、4.4、5.0 log對1.4 log，血清轉氨酶復常率各為43%、59%、68%對6%。但體外發現具有rtL180M + rtM204V/J變異者抗病毒活性顯著低于野株。
(4)克勒夫定(Clevudine FMAU)為抗HBV的長效制劑，特點為半衰期較長（0.5～7.0 d），但對拉米夫定耐藥的雙突變株無效。1/2期開放性臨床試驗的結果顯示，采用10、50、100 mg/d或200 mg/d治療28 d后，血清HBV DNA水平分別下降2.5、2.7、3.0 log及2.6 log，6個月后血清HBV DNA仍低于基線1 log以上，未見明顯不良反應。合理劑量及療程有待進一步研究。
(5)最近開發的β-L-核酸類似物，以LdT、LdC、LdA為代表，對HBV有抗病毒活性，但對拉米夫定耐藥株無效。其中特必夫定（LdT，
Telbivudine）的1/2期臨床試驗，采用劑量400、800 mg/d治療28 d后血清HBV DNA降低3～4 log；單用特必夫定與聯合拉米夫定試驗，治療52周后血清HBV DNA均下降6 log以上，而單用拉米夫定治療時下降4.6 log。血清HBeAg消失在單用拉米夫定、特必夫定及兩者合用時各為28%、33%及17%；YMDD變異機率各為16%、5%、10%。初步看來，特必夫定較拉米夫定有較強抗病毒效果，但未能加強HBeAg的消失，與拉米夫定合用是否有拮抗作用有待進一步研究。
(6)特洛和維(Tenofovir)為無環核苷結構，和阿德福韋相似，主要用于HBV合并HIV感染的患者，對抑制血清HBV DNA、降低血清轉氨酶及血清HBeAg/抗-HBe轉換均有較好效果。以特洛和維300 mg/d和阿德福韋10 mg/d治療24周相比較，血清HBV DNA各下降5 log及3 log。曾用不同劑量治療186例乙型肝炎患者48周，均未見明顯腎臟毒性，但也有原有腎功能損害加重的報道。
2. 干擾素：2002年歐洲國際專家共識會議認為干擾素為治療
慢性乙型肝炎的首選藥物[12]。我國近年來用重組干擾素3 MU/d，隔日一次3～6個月。已治療數千例，HBeAg及HBV DNA陰轉率均在30%～40%左右。早期有人根據15篇文獻，進行薈萃分析，共計498例，對照339例，隨訪12個月，HBeAg消失率為33%，血清HBV DNA不能檢出者占37%(<106拷貝/ml)。病毒復制指標抑制較對照組約相差20%[13]。最近有人收集24篇隨機對照研究共計1299例進行薈萃分析，發現治療組患者較對照組轉氨酶復常多25%、血清HBV DNA消失（雜交法）多25%、血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失多6%。血清HBsAg消失主要見于歐美患者，亞洲患者罕見。認為激素激發治療對治療終點時轉氨酶復常，HBeAg消失，或血清HBV DNA清除無影響。至于遠期效果，根據12篇研究1975例薈萃分析，隨訪2.9～8.9年，血清HBsAg消失為11.4%，較對照為多（2.6%）。治療組對并發
肝癌，死于肝臟相關疾病、肝失代償均有優越性，但無統計學意義[14]。有研究對101例HBeAg陰性患者采用干擾素6MU長程治療24個月，約30%患者HBV DNA消失及丙氨酸氨基轉移酶復常，25例因不良反應而中斷治療。8年后隨訪，有或無應答者發生肝癌機會相等，兩組均有肝炎復燃出現，有應答者
肝病進展較輕，纖維化程度較輕[15]。一般認為對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者使用干擾素的療程較長，且療效不如HBeAg陽性者，本期毛乾國等發表對廣州地區HBeAg陰性肝炎患者采用干擾素治療，效果和HBeAg陽性的患者結果相似，原因有待進一步闡明。
干擾素有效病例主要見于患者治療前血清轉氨酶水平較高，血清病毒水平較低，成年感染者。對于轉氨酶水平正常，高病毒水平及HBeAg陰性兒童感染及免疫受抑制者效果差，肝失代償者忌用。由于需要注射給藥，且長期用藥不能耐受，對臨床應用有很大限制。
最近聚乙二醇化干擾素（Pegylated interferon）己用于治療乙型肝炎,包括4.0×104（
Pegasys IFNα2a）及1.2×104（Pegintron, IFNα2b）兩種。采用聚乙二醇化干擾素α2a在亞太地區治療196例患者，分為90μg、180μg、270μg或用普通干擾素4.5MU，每周3次，治療6個月。12個月時隨訪，以血清HBeAg消失，HBV DNA小于5.0×105拷貝/ml及轉氨酶正常為完全應答，聚乙二醇化干擾素180μg組為28%，較普通干擾素為優（12%），HBeAg消失或轉換率在聚乙二醇化干擾素組為27%～37%，而普通干擾素為25%，HBeAg及HBV DNA水平下降亦以聚乙二醇化干擾素組較為顯著，且其不良反應較輕[14]。
干擾素和拉米夫定合用是否可以提高療效？起初英國及美國學者曾對干擾素無效的病例合用拉米夫定治療，可能有一些好處，但無統計學意義。其后進行多國協作研究治療226例未接受過干擾素治療的病例，聯合治療組的HBeAg/抗-HBe血清轉換率（36%）較單用拉米夫定（22%）或干擾素（19%）為高，但以后隨訪過程中差異無顯著性。意大利學者曾比較干擾素與拉米夫定聯合治療24周和拉米夫定單獨治療52周，共151例患者，其中20例曾用干擾素無效。聯合治療組血清HBeAg/抗-HBe轉換率（33%）較單用拉米夫定組（21%）為高。歐洲采用聚乙二醇化干擾素（IFNα2b）和拉米夫定聯合治療，與單用聚乙二醇化干擾素比較，共266例，其中20病例在亞洲完成，治療12個月結束時，聯合治療組的HBeAg消失，HBV DNA<2.0×105拷貝/ml，HBV DNA PCR未測出，血清轉氨酶復常率均較單用組為優，6個月后隨訪，差異無顯著性。聯合治療組及單用組HBeAg消失率分別為36%、35%，血清轉氨酶復常率分別為32%、35%，各有7例HBsAg消失。顯示加用拉米夫定不能提高聚乙二醇化干擾素的療效[16]。本期宋家武等采用不同方案的拉米夫定和干擾素聯合治療與單一治療，于治療后6個月相比較，顯示聯合治療組的病毒負荷量、YMDD變異機率及HBV DNA反跳率均較單一治療組為低，值得進一步擴大病例，進行深入研究。
3. 免疫調節治療：
(1)治療性疫苗研究：法國學者曾采用“重組乙型肝炎多肽疫苗”對慢性乙型肝炎患者進行治療，治療后部分患者出現HBV特異細胞免疫反應，特異性CD4+ T細胞識別抗異性抗原后可產生高水平的干擾素，治療后3個月HBV DNA消失較對照組略高(16.3%對2.7%)，1年后差異不顯著。加拿大學者對“T細胞疫苗”進行研究，以乙型肝炎核心抗原氨基酸13～27的細胞毒T細胞表位、協助T細胞表位和破傷風類毒素構成T細胞疫苗，對慢性乙型肝炎患者進行接種可以產生特異性細胞毒反應，但較注射于健康人低10倍，對HBV血清學指標及HBV DNA水平無明顯影響[16]�！癉NA疫苗”則引起廣泛關注，曾先后于小鼠、轉基因鼠及北京鴨進行試驗，均證明有較強的細胞免疫反應及抗體應答，對土撥鼠試驗，注射3針后不能激發抗體應答，但可抵抗病毒攻擊，并出現抗體反應。在猩猩體內進行試驗可引起持續的高抗體應答。至于人體試驗正在進行中，目前鮮見報道[16]。DNA疫苗對慢性乙型肝炎患者有不同程度免疫耐受，是否可以激發有效免疫應答，超強細胞免疫是否可能引起免疫損害，均有待進一步研究。最近在DBV感染鴨進行DBV L蛋白DNA疫苗試驗，在部分動物中可以抑制DHV病毒甚至清除cccDNA，和拉米夫定聯合應用可以顯著提高其抗病毒效果，對今后的臨床研究有一定參考價值[17]。
(2)免疫調節分子（
胸腺肽α1）：病毒性肝炎患者經胸腺肽α1治療后，產生干擾素γ的TH1型CD4+ T細胞增多，肝內NKT細胞增多，CD4+/CD8+ T細胞比例減低，認為胸腺肽α1可以加強NKT細胞及CD8+ T細胞毒性細胞功能,因而清除肝炎病毒[18]。有人采用胸腺肽α1和干擾素α，分別或聯合體外孵育未經治療的
丙型肝炎患者外周血白細胞，發現胸腺肽α1可以顯著增加白細胞介素（IL）-2和2′、5′-寡腺苷酸合成酶，干擾素α也有類似作用，但程度較輕。兩者合用有相加或協同作用。胸腺肽α1還可減少IL-4和IL-10，而干擾素α則為增加。因此認為胸腺肽α1可增強Th1細胞反應,減低Th2反應，從而有利清除肝炎病毒，防止病情慢性化[19]。國內13個單位聯合進行胸腺肽α1治療乙型肝炎的臨床研究，采用胸腺肽α1組96例，HBV DNA及HBeAg兩項轉陰者45例（46.9%），胸腺肽α1加干擾素組54例，兩項轉陰者33例（61.1%）。采用干擾素組兩項轉陰率為39.0%。認為胸腺肽α1患者易于耐受，且易獲得持續效果[20]。國外采用胸腺肽α1治療乙型肝炎患者己有多篇報道，由于例數不多，結果有些矛盾。有人收集5篇設計較為合理并設有對照組的發表文章，共353例進行薈萃分析，病毒清除指標包括HBeAg及HBV DNA轉陰，治療結束時和對照組相比，差異無顯著性，停藥6個月及12個月后則差異有顯著性。認為胸腺肽α1抗HBV的特點為停藥6～12個月后的遲發療效[21, 22]。近年來有較多采用胸腺肽α1和干擾素α或拉米夫定聯合治療慢性乙型肝炎，取得了較好的效果。Saruc等[23]采用胸腺肽α1聯合干擾素α或拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎，顯示采用胸腺肽α1和干擾素α聯合治療具有顯著效果,較單用干擾素或干擾素聯合拉米夫定為優。國內有人采用胸腺素聯合拉米夫定治療慢性乙型肝炎，認為可以提高血清HBeAg/抗-HBe轉換率,防止出現YMDD變異。
4. 基因治療：系指將基因物質引入靶細胞而達到治療目的。對乙型肝炎的基因治療包括核酶、反義核酸，干擾性多肽或蛋白、治療性DNA疫苗等。上述除DNA疫苗外，其他多因各種原因，和臨床應用仍有一段距離。近年對小分子干擾RNA(siRNA)的研究進展甚快，采用22nt ds RNA引入細胞內,可特殊性抑制病毒、寄生蟲和其它外源性或內源性致病基因。對HBV的siRNA研究,己從細胞水平進入動物試驗,且證明可顯著抑制病毒蛋白表達及RNA合成，目前迫切需要解決的問題是如何保持有效的基因傳輸，提高靶向性及穩定性，有無可能引起抵抗性、毒性及安全性等[1]。
國外預計2～3年可以投入臨床。本刊9期曾刊登多篇有關siRNA的文章，說明國內同行己認識其重要性，是一個可喜現象，但多數仍限于有效靶位的篩選，如能針對問題的難點多做一些工作，預計將來會有更大的成績。
5. 中藥及其制劑：本期陸倫根等發表氧化苦參堿治療慢性乙型肝炎研究，采用了隨機雙盲對照多中心研究方法。采用這種方法進行臨床研究，是值得大力提倡的。在本項研究中認為氧化苦參堿治療52周后完全應答率可達23%，停藥12周后仍然維持一定有效率。今后若繼續擴大病例，采取多地區、多中心、隨機雙盲研究，對其推廣應用將大有稗益。
最近歐洲發表乙型肝炎國際共識討論會的聲明，對乙型肝炎的基本知識和治療建議，邀請國際專家擔任陪審進行學術評級[24]，美國肝臟病學會發表對慢性乙型肝炎的更新推薦書，也逐項采取學術評級的方法[25]，充分發揮學術民主，對醫務工作者的實際應用有較大的幫助。
干擾素和拉米夫定在清除HBV的治療過程發揮了重要作用，歐洲及美國均推薦為第一線藥物, 阿德福韋正在我國進行臨床試驗，目前己被美國已應用于抗HBV治療。由于干擾素治后血清轉換率較高，療效較穩定，療程明確，很少產生耐藥性，歐美均以其作為首選。由于拉米夫定對病毒復制有顯著抑制作用，不良反應較輕，可以口服等優點，也可以根據患者意愿及病情選用。阿德福韋由于有一定腎臟毒性及價格等因素，多用于有YMDD耐藥突變的患者。治療適應證，仍為慢性乙型肝炎，血清HBeAg陽性或陰性及HBV DNA陽性，病程在半年以上，有持續或連續二次血清ALT超過正常二倍以上。對于血清ALT升高不到二倍，或呈波動性，必要時進行肝活檢，對有明顯活動性病變者，仍應抗病毒治療；對慢性活動性肝炎伴代償性
肝硬化者仍參照上述標準，對嚴重肝損害或伴失代償性肝硬化，則以選擇拉米夫定為宜。至于劑量療程，就干擾素而言，他們建議為4～5 MU/d或每次10 MU，每周3次，療程4～6個月。對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎療程為12個月，較我國常用方案略有不同（劑量3～5 MU/d，療程4～6個月）。拉米夫定則仍為100 mg/d，療程不少于1年，血清轉換后仍需治療4～6月[24-26]。
根據抗病毒藥物發展趨勢，聚乙二醇化干擾素具有療效好、注射次數少、不良反應輕等特點，如能解決價格因素，有可能取代普通干擾素α。新的核苷酸類似物如阿德福韋、恩替卡韋和特洛和維均對HBV YMDD變異株有效，克勒夫定具有長效的特點，通過充分的臨床試驗后，均有可能在今后乙型肝炎的治療中發揮更大的作用。
由于目前抗HBV的藥物療效有限，很多學者都認為今后的發展方向為聯合治療[27, 28]，但上述3個建議中均未提到聯合治療的方案，主要由于目前臨床研究資料還不夠充分，也是今后研究的重點。目前較多報道為干擾素和拉米夫定聯合應用，似乎尚未獲得肯定結論。
目前所知，惟有機體免疫機制，通過特異性細胞毒性T細胞經過細胞毒作用和細胞因子介導的非溶細胞性清除病毒，可以清除病毒cccDNA, 采用核苷類似物治療后病毒負荷下降，可以出現特異性T細胞免疫加強，也為今后開展抗乙型肝炎的免疫治療提供了基礎，當前比較集中注意在提高特異性T細胞免疫的手段，如DNA疫苗估計不久將來可獲得臨床試驗的結果，但也要注意到慢性乙型肝炎患者常有不同程度免疫耐受，而且要獲得多克隆多特異性細胞可能還有一定難度，Dentric細胞疫苗及IL-12、IL-18、胸腺素等非特異性免疫調節藥物在免疫調節中的作用不容忽視，也有一些藥物可以阻斷病毒包裝，如Ly582563、Bay41-4109、siRNA可以在不同位點阻斷病毒復制，有可能在聯合治療中發揮作用。至于傳統醫藥經過認真臨床對比研究，亦可以挖掘出很多有效藥物。
