乙肝的干擾素治療

　　【乙肝的干擾素治療綜述】干擾素（Interferon, IFN）為目前抗肝炎病毒有效藥物，但對HBV的完全應答率為30%～40%，對HCV約為HBV的半數。隨著分子生物學和單克隆技術的發展，干擾素的種類日趨增多，療效有所提高，不良反應發生減少。根據疾病與病情選擇不同種類干擾素與治療方案將有抑制病毒復制、減輕肝臟炎癥，進而阻止慢性肝病向終末期肝硬化的隱匿性進展。本文就目前干擾素種類及臨床應用情況作一綜述，您也可以登陸到網站的干擾素專題學習更多知識。

　　一、干擾素類型

　　根據其來源不同分為人白細胞干擾素（interferon-alpha，IFN-α），人纖維母細胞干擾素（interferon-beta，IFN-β）、人類淋巴細胞干擾素（interferon- gamma，IFN-γ）3種。IFN-α和IFN-β為I型IFN，IFN-γ為Ⅱ型IFN。

　　根據制備方法的不同分為天然干擾素（IFN-α-n1）和基因工程重組干擾素（Intron A等），后者產量大、純度高、不良反應小，可滿足臨床應用的需要。

　　IFN-α抗病毒作用最強，其可分為多種亞型：α-1a、α-2a（如萬復洛、羅擾素、因特芬、�？堤�、迪恩安、貝爾芬）；α-1b（如賽諾金（Sinogen）、運德素、干擾靈、上生干擾靈）；α-2b（如凱因益生、安福隆（Anferon）、干擾能（Intron A）、利芬能（Inrec））；IFN-α-n1（惠福仁，Welferon）。IFN-β主要作用為抗腫瘤增殖，對病毒感染亦有效（如遠策素、甘樂能）；IFN-γ具有抑制病毒復制、抑制細胞分裂及免疫調節作用，（如麗珠因得福、安達芬、伽瑪 ）。

　　組合干擾素（consensus interferon，CIFN）對I型干擾素受體親和力增強，較IFN-α有更強的激活NK細胞、抗病毒和抗增殖活性，如干復津（infergen）；聚乙烯乙二醇偶合干擾素（polyethylene glycol-interferon，PEG-IFN）為長效IFN，如派羅欣、佩樂能，每周給藥1次，副作用減少，療效及耐受性提高，對IFN-α治療無應答或復發患者取得較好的療效。

　　干擾素（Interferon, IFN）主要品牌

　　長效干擾素

　　普通干擾素

　　佩樂能

　　干擾素α2a

　　干擾素α2b

　　干擾素α1b

　　干擾素β

　　干擾素γ

　　萬復洛

　　凱因益生

　　長生扶康

　　賽若金

　　運德素

　　伽瑪

　　羅蕘愫

　　英特龍

　　萬復因

　　運德素

　　麗珠因得福

　　因特芬

　　羅蕘愫

　　辛化諾

　　安達芬

　　派羅欣

　　福康泰

　　遠策素

　　甘樂能針

　　上生干擾靈

　　迪恩安

　　隆化諾

　　干復津

　　遠策素

　　貝爾芬

　　利分能

　　干復津針

　　干擾靈

　　甘樂能

　　二、干擾素抗病毒治療適應征及療效評價

　　干擾素主要用于病程在半年以上，有活動性病毒復制（血清HBeAg/HBV-DNA陽性，或HCV-RNA陽性）和活動性肝病〔血清谷氨酰氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，>正常值上限2倍，< 200～250IU/L；肝活檢示慢性活動性肝炎〕證據的患者。對HBeAg陰性，HBV-DNA陽性或HCV-RNA陽性者亦為抗病毒治療指征，但療程宜適當延長。對ALT正常的慢性HBV/HCV攜帶者干擾素治療多無效。

　�。ㄒ唬�、不同型別干擾素的臨床應用

　　不同型別的干擾素因其來源、結構等差異，反映在臨床應用上也有所不同。目前，用于臨床的干擾素主要如下表所示。

　　干擾素型別（亞型）

　　適應癥

　　IFNa1b

　　IFNa2a

　　IFNa2b

　　IFNβIFNγ

　　病毒性疾病

　　病毒性疾病，腫瘤

　　病毒性疾病，腫瘤

　　多發性硬化癥類風濕性關節炎

　　由上圖可以看出，不同型別干擾素的臨床應用不同。而相同型別、特別是亞型接近的干擾素不僅適應癥相同，臨床效果也相似。于秀芹等對不同亞型干擾素治療慢性乙型肝炎效果的比較研究結果顯示，國產α2a和α2b干擾素對慢性乙型肝炎有肯定療效，在治療結束后及隨訪6個月完全應答率、總有效率上無統計學差異，治療效果相同。ω干擾素目前尚未臨床應用，但通過體外試驗和免疫學研究，證實ω干擾素與α干擾素受體可以結合，并且有相似的體外抗病毒活性。

　　（二）、普通干擾素治療慢性乙肝的推薦劑量與療程

　　干擾素劑量宜較大，療程不能太短，一般為300～500萬單位（million units,MU），每周三次（3 times a week, tiw），療程4～6個月。對HBV-DNA陽性但HBeAg陰性、抗-HBe陽性者可能需12個月。但是，過大劑量（>10MU）或療程過長（>12個月）未必能提高療效。

　�。ㄈ�）、禁忌癥：

　�、� 血清膽紅素升高大于5倍正常值上限；⑵ 失代償性肝硬化；⑶ 自身免疫性疾��；⑷ 妊娠、有嚴重心、腎疾患或甲狀腺功能亢進或低下；⑸ 抑郁癥或精神分裂癥；⑹ 嚴重血小板或白細胞減少。

　�。ㄋ模�、不良反應：

　　干擾素主要不良反應為流感樣癥狀、肌痛、關節痛、疲勞及脫發等，其他反應見表。

　　常見反應

　　嚴重反應

　　罕見反應

　　流感樣癥狀，精神壓抑，骨髓抑制脫發，睡眠不安，體重減輕，疲勞

　　頭痛，肌痛，皮膚紅疹，關節痛

　　注意力不能集中，易激惹

　　精神神經癥狀，肝臟損害

　　甲狀腺功能異常，胰島功能障礙

　　心血管系統損傷，眼、耳功能損害皮膚粘膜病變，感染，出血

　　溶血性貧血

　　腎病樣癥候群

　　椎基底動脈供血不足

　　多年來臨床應用表明， α干擾素是一種比較安全的生物制劑，無明顯和永久的毒副作用。治療過程中，所出現的副反應，其嚴重程度與干擾素的劑量和次數直接相關，并且有明顯的個體差異。并且，副反應是暫時和自限的，在停藥后幾天內會完全消失。

　　不良反應 主要癥狀 處理方法

　　流感樣綜合征 發熱、寒戰、全身不適，肌痛、頭痛等，有時還可出現鼻塞、流涕、頭暈、尿急等，而以發熱最為常見。不論應用途徑及劑量大小，患者均可有發熱，一般在第一次注射后2-6小時發生，體溫可升至 38-40 ℃， 6-12小時達到高峰，但24小時內均能自然消退。 可晚上注射，大部分患者癥狀可逐漸減輕，并不影響治療。只須適當多飲水、臥床休息，一般10日左右癥狀便可消失。但若發熱較高甚或高燒者，則應給予物理降溫；亦可給解熱鎮痛藥如阿司匹林、消炎痛等；給布洛芬0.2克口服，消炎痛栓0.5-1枚直腸給藥，體溫便會很快下降。

　　造血系統改變 抑制骨髓，降低外周血白細胞及血小板，白細胞減少通常發生于用藥后數小時至數日。用藥第一周，白細胞減少至40％-60％，而后趨于穩定。長期應用可導致血色素性貧血，引起免疫介導的溶血性貧血和血小板減少，但極少見。 當白細胞計數＜3.0×10 9/L或中性粒細胞計數＜1.5×10 9/L ，或血小板計數＜40×10 9/L 時，需停藥，并嚴密觀察，對癥治療，注意出血傾向。血象恢復后可重新恢復治療。但需密切觀察。停藥或間歇5天以上用藥，白細胞可迅速恢復�？煽诜�養血飲、復方阿膠漿等來糾正，亦可服利血生、鯊肝醇等藥以升高白細胞及血小板。

　　消化系統反應 食欲不振、味覺異常、惡心、嘔吐、泄瀉、腹脹等。 藥量越大，癥狀越明顯，但一般不需治療，較重者可對癥處理。嚴重者應考慮減量或停藥，或服用促消化藥。

　　皮膚反應 用藥超過4個月者的最常見副作用是輕、中度脫發，偶有停藥后更嚴重者。斑丘疹多發生于軀干和四肢，但多為暫時性的；還有發生潛在特異性反應，表現為彌漫性紅斑及蕁麻疹等。 一般一周左右可自行消退，不須特殊處理，但應注意避免刺激皮膚。輕度皮疹多呈自限性，不必處理；嚴重者應考慮停藥或減量，并給抗過敏治療。

　　腎臟損害 最常見者為輕度蛋白尿，少有＞0.1克／日，亦不伴有血漿蛋白的減少。其他腎臟損害雖有報道但極少見。 通常無需特殊處理，患者多飲水即可。

　　神經系統癥狀 失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。 出現抑郁及精神病癥狀應停藥。

　　抗干擾素抗體的產生 部分患者治療初期即出現抗干擾素抗體，影響治療效果。 估計與個體差異有關，據統計 a — 2a 干擾素抗體產生率高，與應用劑量、給藥途徑、時間長短及患者年齡無明顯關系。

　　對內分泌系統的影響 11-羥皮質類固醇增加，雌激素水平下降，高密度脂蛋白降低，出現糖尿，偶見高血鉀、低血鈣等癥，還能提高血漿甘油三酯含量，但對膽固醇無影響。

　　三、干擾素治療乙型肝炎的策略：

　�。ㄒ唬�、標準化治療方案

　　IFN-α，5MU，皮下注射（subcutaneous injection ,s.c.）或肌肉注射（intramuscular injection , im），每日1次， 16周（week,w），或10MU,tiw,16w〔9〕。國內推薦方案為：3～5MU，tiw，s.c./ im，4～6個月。部分應答患者可延長療程至12個月。

　�。ǘ�）、聯合或序貫治療方案

　　不同藥物同時應用的治療策略為聯合治療（combination therapy）；先后應用的治療策略稱為“序貫治療（sequential therapy）”。不同類型干擾素、IFN-α/核苷類似物等的聯合或序貫治療，是提高應答率、防止耐病毒株出現的重要治療策略。

　　1.IFN-α與核苷類似物聯合/序貫治療

　�、� IFN-α與拉米夫定（Lamivudine，LMD）

　　二者作用機制不同，IFN主為促進肝細胞表面HBsAg的表達，活化T淋巴細胞介導的免疫反應，LMD主為抑制HBV-DNA，迅速降低其水平，為干擾素治療創造條件（高水平HBV-DNA能抑制干擾素β基因表達）。關于IFN/LMD方案的價值尚難肯定，可能僅適用于ALT升高、干擾素初治失效者。對適用IFN者，應用LMD合理。對不適用IFN者，可僅有LMD。對LMD耐藥的HBV變異株，阿的洛韋（Adefovir）有效。

　�、� IFN-α與泛昔洛韋（Famciclovir，FCV）

　　Hadziyannis等聯合應用IFN-α-2a與FCV治療HBV-DNA（+）/HBeAg（-）40例慢性乙型肝炎患者，隨機單用IFN-α-2a 4.5MU，tiw或聯用FCV 3g，日1次，26w，治療終止HBV-DNA陰轉率分別為55%和15%；ALT復常率為100%和75%。停止治療后反跳率高，隨訪1年持續生化學應答（sustained biochemical response，SBR）均為15%，伴低水平HBV-DNA。需進一步延長療程或選擇不同的方案進行評估。

　　2.IFN-α與胸腺肽（Thymosin-α1，Tα1）聯合療法

　　慢性肝炎患者多為免疫功能低下，改善免疫功能后再進行抗病毒治療有利于提高病毒清除率。Tα1能影響T細胞的免疫調節功能，促進正常人白細胞產生IFN-α、γ和白細胞介素（IL）-2、3，增加IL-2受體的表達。Saruc等〔12 〕對21例血清HBeAg陰性、抗-HBe和HBV-DNA陽性慢乙肝患者，聯用Tα1 1.6mg，s.c.，每周二次，和IFN-α10MU，tiw，26w，之后單用IFN-α26w，并隨訪至78w，87.7%的患者治療終止時ALT復常，肝，87.7%的患者治療終止時ALT復常，肝組織學病變改善，其中，76.2%獲得持續應答（sustained response,SR）。聯合應用Tα1和IFN-α為難治性慢性乙型患者提供了一項安全有效的治療措施。國內研究亦證實，Tα1和IFN-α合用可提高療效。

　　組織學病變改善，其中，76.2%獲得持續應答（sustained response,SR）。聯合應用Tα1和IFN-α為難治性慢性乙型患者提供了一項安全有效的治療措施。國內研究亦證實，Tα1和IFN-α合用可提高療效。組織學病變改善，其中，76.2%獲得持續應答（sustained response,SR）。聯合應用Tα1和IFN-α為難治性慢性乙型患者提供了一項安全有效的治療措施。國內研究亦證實，Tα1和IFN-α合用可提高療效。

　　組織學病變改善，其中，76.2%獲得持續應答（sustained response,SR）。聯合應用Tα1和IFN-α為難治性慢性乙型患者提供了一項安全有效的治療措施。國內研究亦證實，Tα1和IFN-α合用可提高療效。