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慢性乙肝抗病毒耐藥管理策略及預(yù)防
- 來源： 中國醫(yī)學論壇報 作者：百濟動態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時間：2008-3-20 10:40:00
2008年3月1日,在北京舉行了由全國近百名專家參加的乙肝抗病毒耐藥策略研討會,會議由北京地壇醫(yī)院成軍教授主持,來自日本東京大學的Masao Omata教授同與會者分享了他對于乙肝抗病毒治療及其耐藥管理的意見和建議,以北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院莊輝院士為首的國內(nèi)乙肝治療領(lǐng)域?qū)＜疫M行了熱烈討論。這次會議為國內(nèi)外同行架建了一座學術(shù)交流的橋梁,推動了中國乙肝診治水平的提高。
1 乙肝抗病毒治療的耐藥問題:“兔子 → 獅子 → 怪獸”
Omata教授從乙肝病毒DNA的發(fā)現(xiàn)談起,對核苷類抗病毒藥物進行了評價。乙肝病毒和乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)是乙肝研究的兩大重要進展,乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶催化RNA中間體介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄過程,完成HBV基因組的復(fù)制。
與通常DNA病毒復(fù)制不同,HBV DNA復(fù)制中存在從RNA逆轉(zhuǎn)錄至DNA的過程,這種特殊的RNA稱為RNA復(fù)制中間體。Northern Blot檢測發(fā)現(xiàn),相對HBeAb陽性、病毒復(fù)制不活躍的肝細胞,HBeAg陽性、病毒復(fù)制活躍的肝細胞存在高濃度RNA中間體。RNA中間體在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下,通過堿基配對合成HBV DNA負鏈。如果此時核苷類似物代替天然底物被整合到DNA負鏈中,則DNA負鏈的延長就此終止。
1982年首次發(fā)現(xiàn)了HBV DNA復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄過程,1998年《新英格蘭醫(yī)學雜志》首次發(fā)表了原本用于治療HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定(LVD)治療HBV感染的慢乙肝(CHB)患者1年的臨床研究結(jié)果。在這期雜志上Omata教授應(yīng)邀發(fā)表述評,述評中他有遠見地指出乙肝治療需長期抑制病毒復(fù)制才能達到預(yù)防肝纖維化和肝癌的目的,而這個長期的治療過程,需要安全的抗病毒藥物,1年的治療結(jié)果可能還不足以證實拉米夫定的長期療效和安全性。同時,需要拉米夫定與其他抗病毒藥物直接對照的臨床數(shù)據(jù)。
鑒于此,Omata 教授的實驗室首先建立了體外藥物測試系統(tǒng),對21種有抗HBV活性的化合物進行了活性檢測。結(jié)果顯示,無論對HBV野生株或M204I/V耐藥病毒株,恩替卡韋(ETV)的體外抗病毒活性都是最強的。對于HBV 野生株,恩替卡韋的半抑制濃度(IC50)為0.00036,拉米夫定為0.56,相當于要達到抑制HBV復(fù)制的同等效果,所需恩替卡韋藥量與拉米夫定相比為1∶1555。體內(nèi)研究證實了體外試驗的結(jié)果,日本Ⅱ期臨床研究(005研究)顯示,拉米夫定 100 mg的抗病毒強度介于恩替卡韋 0.01 mg和0.1 mg之間,意味著恩替卡韋的體內(nèi)抗病毒活性是拉米夫定的1000到10000倍,這與體外試驗結(jié)果一致。
由此,Omata教授認為抗病毒藥物的強度通過體外實驗就可推斷,但其耐藥發(fā)生的頻率和模式則只有通過臨床研究來證實。
迄今獲準上市的核苷類抗乙肝病毒藥物耐藥發(fā)生率中,拉米夫定 5年累計基因型耐藥發(fā)生率約80%,阿德福韋酯(ADV)在HBeAg陰性CHB患者中5年累計基因型耐藥發(fā)生率約20%~29%,替比夫定(LdT)在HBeAg陽性患者中2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學反彈的累計發(fā)生率為21.6%,3年和4年的數(shù)據(jù)尚不清楚。而Colonno R等在2007 歐洲肝病學會(EASL)年會上發(fā)表的4年耐藥結(jié)果表明,對于HBeAg陰性或陽性患者恩替卡韋 4年耐藥率<1%,然而這一耐藥監(jiān)測丟失人數(shù)較多,第1年有663例,到第4年僅剩120例,所以對于丟失患者的耐藥率有質(zhì)疑。
而作為獨立于恩替卡韋全球臨床研究之外的日本臨床研究,包括了在核苷初治人群(047、053)及拉米夫定失效人群(052研究)中進行的3項恩替卡韋臨床研究。患者在研究結(jié)束后進入一項后續(xù)治療研究(060研究)。日本耐藥監(jiān)測長達3年,其中進入047和053研究的患者共203例,而在3年中僅3例患者在耐藥監(jiān)測中丟失。耐藥監(jiān)測結(jié)果表明,采用獲準的治療劑量治療核苷初治患者(0.5 mg 恩替卡韋或100 mg 拉米夫定起始,0.5 mg 恩替卡韋治療2.5~3年)的累計基因型耐藥發(fā)生率僅為1.01%(1/99例)。
因此,足夠的恩替卡韋起始劑量強效抑制病毒復(fù)制,能夠降低HBV DNA突變幾率,從而預(yù)防耐藥產(chǎn)生,長期抑制病毒。
Omata教授形象地說:“HBV耐藥突變株本身復(fù)制能力較弱,就象兔子,但出現(xiàn)代償性突變位點后,復(fù)制能力將變強,兔子就會變成獅子。若初始使用抗病毒療效弱的藥物,就相當于給病毒提供基因變異的機會,如果不能有效控制,獅子會變成怪獸”。
“為避免未來耐藥發(fā)生的危險,預(yù)防病毒株突變,起始治療要強效抑制病毒,如果不能強效抑制病毒,可能會給病毒發(fā)生突變提供機會,路線圖概念(或稱嘗試及糾錯的概念)可能使患者不必要地暴露于發(fā)生耐藥突變的危險中。”
CHB患者管理需要長期抗病毒治療,而長期抗病毒治療中預(yù)防耐藥是關(guān)鍵。起始強效抑制病毒復(fù)制,能夠達到HBV DNA PCR不可檢測水平,而預(yù)防耐藥能夠長期維持這一抑制水平。關(guān)于Keeffe等推薦的路線圖概念,Omata教授表示,應(yīng)用路線圖概念會嘗試選擇可能治療失敗的藥物(嘗試和糾錯),很可能會使患者暴露于不必要的耐藥風險。路線圖概念是基于丙肝應(yīng)答的策略而構(gòu)建的,但丙肝的早期應(yīng)答能夠預(yù)測的是丙肝病毒的清除,而乙肝病毒是不能清除的,目前治療目標是長期抑制病毒復(fù)制。
2 慢性乙肝終生治療策略為長期治療建議避免早期加藥策略
Omata教授將乙肝抗病毒藥物耐藥模式分為兩類,其靶點都是聚合酶基因,但是兩類藥物的耐藥基因位點則不同。A類如拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定為L180/M204基因型耐藥,B類如阿德福韋酯、替諾福韋(TNF)為N236基因型耐藥。兩類藥物可以互相抑制對方耐藥的病毒,其作用可互補,所以,耐藥后的加藥只能選擇與初始治療不同類型的藥物。
CHB需要長期抗病毒治療,初始選擇的藥物耐藥率高低對未來的加藥策略有重要影響。亞洲患者一般是出生時感染,如果患者預(yù)期壽命為50歲,根據(jù)路線圖初始可采用任意藥物,但如果采用的是高耐藥的藥物,導(dǎo)致早期加藥,最長可能只能維持3~5年。
如果初始即采用低耐藥的藥物,加藥時間可能是5年甚至10年后,稱為晚期加藥。使用這樣的策略,患者能夠維持治療更長時間。由于現(xiàn)在只有兩種類型的乙肝抗病毒藥物,CHB患者預(yù)期生存約10~15年,早期加藥再次耐藥后將無藥可用。考慮到患者的長期生存,晚期加藥策略對于年輕患者可能更好。
恩替卡韋治療3年,超過90%的患者達HBV DNA陰轉(zhuǎn),對病毒的抑制不受基線HBV DNA水平的影響,而且恩替卡韋對于HBeAg陰性或陽性患者4年耐藥率<1%。由于恩替卡韋的出現(xiàn),我們可以根據(jù)長期治療,晚期加藥的策略考慮對乙肝患者進行終生治療。
3 乙肝長期抗病毒治療中需要關(guān)注的其他問題
臨床醫(yī)生需要考慮的問題是在最合理的時間給予最合理的藥物。治療乙肝的最終目標是減少患者肝功能失代償。肝活檢是肝功能的金標準。除此之外,Omata教授表示,白蛋白水平能預(yù)測纖維化進展,也是很重要的檢測指標。白蛋白水平升高,肝纖維化改善。研究表明,使用抗病毒藥物后一半以上的患者白蛋白水平能夠上升,這是非常重要的信息。因此除了關(guān)注HBV DNA和ALT水平的變化外,還可以關(guān)注白蛋白水平。
另外,乙肝長期治療的藥物安全性也是需要關(guān)注的問題。服用大量核苷類藥物是否會對患者自身的DNA產(chǎn)生影響,Omata教授對此表示擔憂。由于乙肝需長期治療,假設(shè)治療10年,以替比夫定為例,患者每天服用600 mg,10年服用的藥物總量多達2.19 kg, 由于恩替卡韋抑制病毒作用強,所需服用劑量10年僅1.8 mg。
4 乙肝治療是長期過程,需使用強效、低耐藥、安全性良好的抗病毒藥物
Omata教授最后再次強調(diào),乙肝抗病毒治療是一個長期過程,初始需使用強效、低耐藥抗病毒藥物。起始強效抑制病毒、晚期加藥策略可以延長有效藥物治療時間,延遲病毒耐藥的產(chǎn)生。從而使CHB患者終身治療成為可能。同時必須認識到,“藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥病毒很可能是怪獸。所以請不要用高耐藥的藥物制造怪獸。”
1 乙肝抗病毒治療的耐藥問題:“兔子 → 獅子 → 怪獸”
Omata教授從乙肝病毒DNA的發(fā)現(xiàn)談起,對核苷類抗病毒藥物進行了評價。乙肝病毒和乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)是乙肝研究的兩大重要進展,乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶催化RNA中間體介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄過程,完成HBV基因組的復(fù)制。
與通常DNA病毒復(fù)制不同,HBV DNA復(fù)制中存在從RNA逆轉(zhuǎn)錄至DNA的過程,這種特殊的RNA稱為RNA復(fù)制中間體。Northern Blot檢測發(fā)現(xiàn),相對HBeAb陽性、病毒復(fù)制不活躍的肝細胞,HBeAg陽性、病毒復(fù)制活躍的肝細胞存在高濃度RNA中間體。RNA中間體在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下,通過堿基配對合成HBV DNA負鏈。如果此時核苷類似物代替天然底物被整合到DNA負鏈中,則DNA負鏈的延長就此終止。
1982年首次發(fā)現(xiàn)了HBV DNA復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄過程,1998年《新英格蘭醫(yī)學雜志》首次發(fā)表了原本用于治療HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定(LVD)治療HBV感染的慢乙肝(CHB)患者1年的臨床研究結(jié)果。在這期雜志上Omata教授應(yīng)邀發(fā)表述評,述評中他有遠見地指出乙肝治療需長期抑制病毒復(fù)制才能達到預(yù)防肝纖維化和肝癌的目的,而這個長期的治療過程,需要安全的抗病毒藥物,1年的治療結(jié)果可能還不足以證實拉米夫定的長期療效和安全性。同時,需要拉米夫定與其他抗病毒藥物直接對照的臨床數(shù)據(jù)。
鑒于此,Omata 教授的實驗室首先建立了體外藥物測試系統(tǒng),對21種有抗HBV活性的化合物進行了活性檢測。結(jié)果顯示,無論對HBV野生株或M204I/V耐藥病毒株,恩替卡韋(ETV)的體外抗病毒活性都是最強的。對于HBV 野生株,恩替卡韋的半抑制濃度(IC50)為0.00036,拉米夫定為0.56,相當于要達到抑制HBV復(fù)制的同等效果,所需恩替卡韋藥量與拉米夫定相比為1∶1555。體內(nèi)研究證實了體外試驗的結(jié)果,日本Ⅱ期臨床研究(005研究)顯示,拉米夫定 100 mg的抗病毒強度介于恩替卡韋 0.01 mg和0.1 mg之間,意味著恩替卡韋的體內(nèi)抗病毒活性是拉米夫定的1000到10000倍,這與體外試驗結(jié)果一致。
由此,Omata教授認為抗病毒藥物的強度通過體外實驗就可推斷,但其耐藥發(fā)生的頻率和模式則只有通過臨床研究來證實。
迄今獲準上市的核苷類抗乙肝病毒藥物耐藥發(fā)生率中,拉米夫定 5年累計基因型耐藥發(fā)生率約80%,阿德福韋酯(ADV)在HBeAg陰性CHB患者中5年累計基因型耐藥發(fā)生率約20%~29%,替比夫定(LdT)在HBeAg陽性患者中2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學反彈的累計發(fā)生率為21.6%,3年和4年的數(shù)據(jù)尚不清楚。而Colonno R等在2007 歐洲肝病學會(EASL)年會上發(fā)表的4年耐藥結(jié)果表明,對于HBeAg陰性或陽性患者恩替卡韋 4年耐藥率<1%,然而這一耐藥監(jiān)測丟失人數(shù)較多,第1年有663例,到第4年僅剩120例,所以對于丟失患者的耐藥率有質(zhì)疑。
而作為獨立于恩替卡韋全球臨床研究之外的日本臨床研究,包括了在核苷初治人群(047、053)及拉米夫定失效人群(052研究)中進行的3項恩替卡韋臨床研究。患者在研究結(jié)束后進入一項后續(xù)治療研究(060研究)。日本耐藥監(jiān)測長達3年,其中進入047和053研究的患者共203例,而在3年中僅3例患者在耐藥監(jiān)測中丟失。耐藥監(jiān)測結(jié)果表明,采用獲準的治療劑量治療核苷初治患者(0.5 mg 恩替卡韋或100 mg 拉米夫定起始,0.5 mg 恩替卡韋治療2.5~3年)的累計基因型耐藥發(fā)生率僅為1.01%(1/99例)。
因此,足夠的恩替卡韋起始劑量強效抑制病毒復(fù)制,能夠降低HBV DNA突變幾率,從而預(yù)防耐藥產(chǎn)生,長期抑制病毒。
Omata教授形象地說:“HBV耐藥突變株本身復(fù)制能力較弱,就象兔子,但出現(xiàn)代償性突變位點后,復(fù)制能力將變強,兔子就會變成獅子。若初始使用抗病毒療效弱的藥物,就相當于給病毒提供基因變異的機會,如果不能有效控制,獅子會變成怪獸”。
“為避免未來耐藥發(fā)生的危險,預(yù)防病毒株突變,起始治療要強效抑制病毒,如果不能強效抑制病毒,可能會給病毒發(fā)生突變提供機會,路線圖概念(或稱嘗試及糾錯的概念)可能使患者不必要地暴露于發(fā)生耐藥突變的危險中。”
CHB患者管理需要長期抗病毒治療,而長期抗病毒治療中預(yù)防耐藥是關(guān)鍵。起始強效抑制病毒復(fù)制,能夠達到HBV DNA PCR不可檢測水平,而預(yù)防耐藥能夠長期維持這一抑制水平。關(guān)于Keeffe等推薦的路線圖概念,Omata教授表示,應(yīng)用路線圖概念會嘗試選擇可能治療失敗的藥物(嘗試和糾錯),很可能會使患者暴露于不必要的耐藥風險。路線圖概念是基于丙肝應(yīng)答的策略而構(gòu)建的,但丙肝的早期應(yīng)答能夠預(yù)測的是丙肝病毒的清除,而乙肝病毒是不能清除的,目前治療目標是長期抑制病毒復(fù)制。
2 慢性乙肝終生治療策略為長期治療建議避免早期加藥策略
Omata教授將乙肝抗病毒藥物耐藥模式分為兩類,其靶點都是聚合酶基因,但是兩類藥物的耐藥基因位點則不同。A類如拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定為L180/M204基因型耐藥,B類如阿德福韋酯、替諾福韋(TNF)為N236基因型耐藥。兩類藥物可以互相抑制對方耐藥的病毒,其作用可互補,所以,耐藥后的加藥只能選擇與初始治療不同類型的藥物。
CHB需要長期抗病毒治療,初始選擇的藥物耐藥率高低對未來的加藥策略有重要影響。亞洲患者一般是出生時感染,如果患者預(yù)期壽命為50歲,根據(jù)路線圖初始可采用任意藥物,但如果采用的是高耐藥的藥物,導(dǎo)致早期加藥,最長可能只能維持3~5年。
如果初始即采用低耐藥的藥物,加藥時間可能是5年甚至10年后,稱為晚期加藥。使用這樣的策略,患者能夠維持治療更長時間。由于現(xiàn)在只有兩種類型的乙肝抗病毒藥物,CHB患者預(yù)期生存約10~15年,早期加藥再次耐藥后將無藥可用。考慮到患者的長期生存,晚期加藥策略對于年輕患者可能更好。
恩替卡韋治療3年,超過90%的患者達HBV DNA陰轉(zhuǎn),對病毒的抑制不受基線HBV DNA水平的影響,而且恩替卡韋對于HBeAg陰性或陽性患者4年耐藥率<1%。由于恩替卡韋的出現(xiàn),我們可以根據(jù)長期治療,晚期加藥的策略考慮對乙肝患者進行終生治療。
3 乙肝長期抗病毒治療中需要關(guān)注的其他問題
臨床醫(yī)生需要考慮的問題是在最合理的時間給予最合理的藥物。治療乙肝的最終目標是減少患者肝功能失代償。肝活檢是肝功能的金標準。除此之外,Omata教授表示,白蛋白水平能預(yù)測纖維化進展,也是很重要的檢測指標。白蛋白水平升高,肝纖維化改善。研究表明,使用抗病毒藥物后一半以上的患者白蛋白水平能夠上升,這是非常重要的信息。因此除了關(guān)注HBV DNA和ALT水平的變化外,還可以關(guān)注白蛋白水平。
另外,乙肝長期治療的藥物安全性也是需要關(guān)注的問題。服用大量核苷類藥物是否會對患者自身的DNA產(chǎn)生影響,Omata教授對此表示擔憂。由于乙肝需長期治療,假設(shè)治療10年,以替比夫定為例,患者每天服用600 mg,10年服用的藥物總量多達2.19 kg, 由于恩替卡韋抑制病毒作用強,所需服用劑量10年僅1.8 mg。
4 乙肝治療是長期過程,需使用強效、低耐藥、安全性良好的抗病毒藥物
Omata教授最后再次強調(diào),乙肝抗病毒治療是一個長期過程,初始需使用強效、低耐藥抗病毒藥物。起始強效抑制病毒、晚期加藥策略可以延長有效藥物治療時間,延遲病毒耐藥的產(chǎn)生。從而使CHB患者終身治療成為可能。同時必須認識到,“藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥病毒很可能是怪獸。所以請不要用高耐藥的藥物制造怪獸。”
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