雷易得-----國產(chǎn)恩替卡韋，快速治療乙肝，低耐藥率

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    ·國產(chǎn)恩替卡韋，快速治乙肝，低耐藥率； 
    ·與進口博路定有良好生物等效性，價格便宜； 
    ·恩替卡韋，國內(nèi)外公認的慢性乙肝首選初治用藥； 
    ·恩替卡韋，國內(nèi)外一線專家、各國乙肝防治指南綱領性文件推薦使用藥品。 

    【藥品名稱】 
    通用名稱：恩替卡韋分散片 
    英文名稱：Entecavir Dispersible Tablets 
    漢語拼音：Entikawei FensanPian 

    【成份】 
    本品主要成份為恩替卡韋，化學名稱為2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物 
    分子式：C12H15N5O3·H2O 
    分子量：295.3 

    【性狀】 
    本品為白色或類白色片。 

    【適應癥】 
    本品適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 

    【不良反應】 
    對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。 
    在國外進行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。 

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】 
    恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。 
    目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當?shù)母深A措施以防止新生兒感染HBV。 
    恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 

    【兒童用藥】
    16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

　【老年用藥】
　由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

　【藥物相互作用】
　體內(nèi)和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內(nèi)濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內(nèi)濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。
　研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學均沒有改變。
　由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究。患者在同時服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監(jiān)測不良反應的發(fā)生。

　【藥物過量】
　目前尚無使用本品過量的相關(guān)報道。在健康人群中單次給藥達40毫克或連續(xù)14天多次給藥20 mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。
　單次給藥1 mg恩替卡韋后，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

　【臨床研究綜述】
　臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5 mg（核苷初治）或1 mg（拉米夫定失效）治療，并且在治療24周或之后，對于在治療中做了HBV-DNA PCR檢測的患者均進行了耐藥監(jiān)測。
　核苷類藥物初治患者：核苷類藥物初治患者研究中，恩替卡韋長達144周治療發(fā)現(xiàn)有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據(jù)的患者比例<1%（見表5）。發(fā)現(xiàn)這些位點的置換僅在出現(xiàn)拉米夫定耐藥位點（rtM204V和rtL180M）的基礎上發(fā)生恩替卡韋耐藥。
　表5：核苷類藥物初治患者144周研究出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥
　1年 2年 3年治療和耐藥監(jiān)測的患者數(shù)b 663 278 149
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 1（<1%） 1（<1%） 1（<1%）
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率c 0.2% 0.5% 1.2%
　因恩替卡韋耐藥c導致的病毒學反彈d的患者數(shù) 1（<1%） 0 1（<1%）
　a 3年的結(jié)果反映149例患者中有147例在恩替卡韋延續(xù)治療研究中接受了恩替卡韋1.0mg治療，同時有130例接受了中位時間在20周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。
　b 包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間，在治療中進行了HBV-DNA PCR檢測的患者。
　c 患者同時有拉米夫定耐藥位點置換。
　d PCR檢測HBV-DNA自最低點上升≥1 log10，由連續(xù)檢測確認或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值。
　拉米夫定治療失效的患者：在拉米夫定治療失效后，用恩替卡韋治療并進行耐藥監(jiān)測的患者中，其基線病毒分離株中發(fā)現(xiàn)已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例，占5%，顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態(tài)存在。整個研究144周，10例患者中有3例發(fā)生了病毒學反彈（較最低點上升≥1 log10）。整個144周拉米夫定治療失效的患者研究中，發(fā)生恩替卡韋耐藥的情況在表6中概括。
　表6：拉米夫定治療失效患者144周研究中出現(xiàn)的基因型恩替卡韋耐藥
　1年 2年 3年a
　治療和耐藥監(jiān)測的患者數(shù)b 187 146 80
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的患者數(shù)c 11（6%） 12（8%） 15（19%）
　出現(xiàn)恩替卡韋基因型耐藥的累計發(fā)生率c 6% 15% 35%
　因恩替卡韋耐藥c導致的病毒學反彈d的患者數(shù) 2（1%）e 14（10%）e 13（16%）e
　a 3年的結(jié)果反映80例患者中有48例接受了中位時間在13周的恩替卡韋和拉米夫定的聯(lián)合治療（隨后接受恩替卡韋長期治療）。
　b 包括整個研究58周（1年）在第24周時或之后，整個研究58周至102周（2年）間，或整個研究102周至156周間治療中進行了HBV-DNA的PCR檢測患者。
　c 患者同時有拉米夫定耐藥位點置換。
　d PCR檢測HBV-DNA自最低點上升≥1 log10，由連續(xù)檢測確認或在時間窗結(jié)束時得到的檢測值。
　e 恩替卡韋耐藥發(fā)生在任一年度；病毒學反彈發(fā)生在表中特指年度。
　交叉耐藥
　在核苷類抗乙肝病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異（rtM204 I / V±rtL180M）乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204 I / V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。細胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點置換的重組乙肝病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。還未在臨床研究中證實恩替卡韋治療有阿德福韋耐藥位點置換的HBV的療效。細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的患者中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。

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