從希望到現(xiàn)實(shí) 以低耐藥的藥物達(dá)到強(qiáng)力抗病毒療效

　　2007年7月5日-8日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議在上海光大會(huì)展中心國際大酒店隆重召開。在此期間舉辦的施貴寶公司衛(wèi)星會(huì)上，來自香港大學(xué)的黎青龍教授報(bào)告了恩替卡韋(ETV)的臨床抗乙肝治療研究進(jìn)展及其耐藥性特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)幾種臨床批準(zhǔn)使用的抗乙肝藥物進(jìn)行了基于非頭對(duì)頭臨床研究證據(jù)的比較。ETV以其對(duì)乙肝病毒(HBV)快速強(qiáng)效的抑制作用和目前核苷類似物中最低的耐藥發(fā)生率得到了與會(huì)醫(yī)生的認(rèn)可，專家們認(rèn)為根據(jù)臨床患者的具體情況，恩替卡韋是乙肝抗病毒治療中的一個(gè)理想選擇。

　　HBV復(fù)制，使病毒載量盡可能地達(dá)到最低，從長期來看能夠有效減少或逆轉(zhuǎn)纖維化、防止或延緩肝硬化并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。此外希望用藥期間沒有或極少不良反應(yīng)、沒有或低耐藥發(fā)生、價(jià)格可以為患者所承受。僅有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并不是一個(gè)足夠的治療終點(diǎn)，如果HBV DNA沒有達(dá)到足夠低的水平[目前最靈敏的檢測(cè)法(Roche Taqman PCR法不能檢測(cè))],出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后疾病進(jìn)展和并發(fā)癥仍會(huì)發(fā)生。因此，乙肝的長期治療通過抗病毒能力強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低的藥物才能夠?qū)崿F(xiàn)。

　　目前已批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的藥物包括干擾素α、拉米夫定(LVD)、阿德福韋(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)等。

　　干擾素是治療乙肝的一線藥物，其療效確切，不會(huì)產(chǎn)生耐藥株。但是其缺點(diǎn)也很明顯，如需要注射使用、價(jià)格昂貴，不良反應(yīng)如疼痛、乏力、脫發(fā)等也很常見。

　　LVD是最早發(fā)現(xiàn)的核苷類抗HBV藥物，起效快，效果顯著，應(yīng)用廣泛，但其耐藥發(fā)生率也很高，高病毒變異率限制了LVD的長期使用。ADV起效時(shí)間慢，抗病毒效果弱于LVD,但其可用于LVD耐藥的病毒株，ADV對(duì)初治患者耐藥發(fā)生較慢，但隨著時(shí)間的延長，耐藥患者的比例會(huì)迅速升高，另外還會(huì)引起腎功能損害的不良反應(yīng)。LdT是最新上市的核苷類抗HBV新藥，2年試驗(yàn)的結(jié)果顯示其抗病毒效力和耐藥性方面也都優(yōu)于LVD。

　　ETV被稱為抗病毒藥物中涌現(xiàn)出的一匹黑馬，它是一種環(huán)戊基鳥苷類似物，作用于包括啟動(dòng)(起始部位)、依賴DNA的合成、逆轉(zhuǎn)錄等HBV多聚酶功能的全部三個(gè)步驟，強(qiáng)效選擇性地抑制HBV復(fù)制，抑制病毒速度快、能夠顯著改善肝臟組織學(xué)評(píng)分，尤為重要的是其耐藥發(fā)生率是目前市場(chǎng)上所有抗HBV核苷類藥物中最低的。

　　4年試驗(yàn)證實(shí)ETV的臨床療效

　　ETV全球Ⅲ期注冊(cè)性臨床研究分別入選了采用核苷類藥物初治的HBeAg(+)(022研究，709例)、核苷初治HBeAg(-)(027研究，638例)及LVD治療失敗的HBeAg(+)(026研究，286例)受試者共計(jì)1633例。所有受試者均經(jīng)肝活檢證實(shí)患慢性乙肝，以LVD做為陽性對(duì)照藥，分別用LVD 100 mg或ETV 0.5 mg(LVD失效患者應(yīng)用ETV 1.0 mg)治療，治療48周后再次進(jìn)行肝活檢，52周時(shí)根據(jù)受試者應(yīng)答情況重新確定其治療方案。

　　研究結(jié)果表明，在治療48周和96周時(shí)，無論LVD治療失效還是核苷初治受試者，采用ETV治療達(dá)到HBV DNA<300 copies/ml的受試者比例均顯著高于接受LVD治療的受試者(P值均<0.0001);治療48周和96周時(shí)的ALT復(fù)常比例也顯著高于LVD陽性對(duì)照組(核苷初治P<0.05,LVD失效P<0.0001)。此外，LVD失效HBeAg(+)受試者采用ETV治療96周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者比例也顯著高于LVD對(duì)照組(P=0.001)。

　　研究人員對(duì)核苷初治HBeAg(+)受試者進(jìn)行了ETV連續(xù)治療3年的隊(duì)列研究，從Ⅲ期臨床研究中最初接受ETV治療的354例受試者中，篩選出持續(xù)進(jìn)行2年治療、治療96周為部分應(yīng)答(PCR法檢測(cè)HBV DNA為700000 copies/ml且e抗原沒有消失)、治療144周時(shí)有PCR法檢測(cè)HBV DNA值的受試者119例。

　　結(jié)果顯示，HBV DNA<300 copies/ml的受試者、ALT復(fù)常及HBeAg消失和發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的比例均逐年增加， 144周時(shí)累計(jì)確認(rèn)的上述指標(biāo)分別為82%、90%、49%和39%。ETV治療3年隊(duì)列的研究結(jié)果證實(shí)了ETV長期治療能夠獲得持續(xù)的臨床益處。

　　ETV的低耐藥特點(diǎn)

　　研究表明，在LVD耐藥株的表型分析中觀察到其對(duì)ETV敏感性有8倍下降，而達(dá)到因ETV耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的敏感度下降水平(>70倍)需要 ≥3個(gè)位點(diǎn)發(fā)生置換，即同時(shí)有LVD耐藥位點(diǎn)M204V、L180M變異加上ETV耐藥位點(diǎn)T184、S202或M250中至少一個(gè)位點(diǎn)變異。因此，ETV耐藥置換僅出現(xiàn)在含有LVD耐藥置換的病毒株中，LVD治療既能選擇出LVD耐藥突變，也能選擇出ETV耐藥突變。

　　對(duì)耐藥監(jiān)測(cè)人群中有PCR檢測(cè)值的受試者進(jìn)行3年治療累積評(píng)估，94%核苷初治受試者采用ETV治療后HBV DNA水平能夠達(dá)到PCR不可檢測(cè)，對(duì)于LVD失效受試者也有40%能夠達(dá)到。然而，LVD失效的受試者中，ETV基因型耐藥的累積發(fā)生率呈逐年升高趨勢(shì)，自第1年的6%升高到第4年的43%。因此，ETV可能是核苷初治患者的最佳選擇，但不是LVD耐藥患者的優(yōu)選。

　　在核苷初治受試者中，ETV治療4年共有3例受試者出現(xiàn)基因型耐藥。第1例HBeAg(-)受試者基線時(shí)就存在LVD耐藥變異(L180M+M204V)，治療過程中接著出現(xiàn)ETV耐藥突變S202G,最后對(duì)ETV敏感性下降273倍且48周時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)反彈;第2例為HBeAg(+)受試者，其在基線時(shí)沒有發(fā)生置換，但在治療139周時(shí)同時(shí)出現(xiàn)L180M、M204V&S202G位點(diǎn)置換，148周時(shí)出現(xiàn)T184I位點(diǎn)置換且發(fā)生病毒學(xué)反彈，此例受試者有可能是在ETV治療前就存在耐藥突變但是由于檢測(cè)的敏感度而未能檢測(cè)出;第3例為核苷初治HBeAg(+)受試者，確定發(fā)生了LVDr及ETVr置換，在84周時(shí)同時(shí)出現(xiàn)L180M、M204V(LVDr)和S202G(ETVr)置換，治療3年沒有發(fā)生病毒學(xué)反彈，其耐藥出現(xiàn)的模式也提示在基線時(shí)就存在耐藥突變。總之，核苷初治受試者ETV耐藥發(fā)生率非常低，4年的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示因ETV耐藥而導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈累計(jì)發(fā)生率小于1%。

　　獲準(zhǔn)上市的5種藥物兩年資料比較

　　通過目前可獲得的臨床研究資料，黎教授對(duì)干擾素、LVD、ADV、LdT和ETV進(jìn)行了嚴(yán)格的比較(表1)。需要指出的是，目前并沒有這幾種藥物的頭對(duì)頭研究證據(jù)，因此下面的分析均為非頭對(duì)頭研究結(jié)果。

　　對(duì)核苷初治HBeAg(+)受試者治療1年和2年后，顯示ETV抑制HBV DNA達(dá)到不可檢測(cè)的受試者比例分別為67%和80%,這是5種藥物中最高的。治療核苷初治HBeAg(-)受試者1年和2年的療效顯示ETV也高于LdT及其他藥物。對(duì)于ALT復(fù)常率來說， HBeAg(+)受試者中ETV治療1年為68%,略低于LdT(77%)，HBeAg(-)受試者1年的數(shù)據(jù)除干擾素外幾種藥物相似，都高于70%。

　　對(duì)于5種藥物的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，干擾素治療1年(27%,72周隨訪為32%)和其他4種核苷類似物治療2年的轉(zhuǎn)化率相似(ETV 31%,LdT 30%,ADV 26%,LVD 29%)。

　　核苷初治HBeAg(+)受試者治療1年后比較肝臟組織學(xué)的改善，ETV有70%發(fā)生肝臟組織學(xué)改善;而干擾素的組織學(xué)改善受試者比例最低，為48%。HBeAg(-)受試者的組織學(xué)改善除干擾素較低外，其他四種藥物都相似，在60%~70%左右。

　　四種核苷類藥物的耐藥情況，LVD的耐藥發(fā)生率逐年增高，到第5年達(dá)到77%;ADV到第5年耐藥率也超過了20%;替比夫定治療2年的數(shù)據(jù)表明HBeAg(-)和HBeAg(+)受試者耐藥發(fā)生率不同，分別為8.6%和21.6%;在這4種藥中，ETV的耐藥率是最低的，治療4年因耐藥而導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈累計(jì)發(fā)生率低于1%。

　　衛(wèi)星會(huì)主席賈繼東教授最后總結(jié)道，經(jīng)過嚴(yán)格的比較，ETV的抗病毒作用強(qiáng)、臨床療效好，耐藥發(fā)生率為目前核苷類藥物中最低，副作用輕微。對(duì)于核苷初治的乙肝患者ETV是一個(gè)優(yōu)先選擇的藥物，不過臨床使用中還需根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行個(gè)體化治療。

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