腸道菌群失衡對重型肝炎的影響

    我國肝炎患者多由乙型肝炎肝硬化及慢性肝病重型化導致的重型肝炎患者是我國肝病死亡的主要人群。而在重型肝炎患者中，肝性腦病和內源性感染的發生率較高，是引起患者死亡的最主要原因。所以，在重型肝炎患者的救治中，預防肝性腦病和內源性感染的發生及其治療是臨床工作中面臨的重大難題，進一步揭示其發生、發展的規律和機制，探索適當的干預和治療措施顯得尤為迫切。

    在人體，數量眾多的細菌群落自然棲息在人體腸道，構成一個復雜的微生態系統，可以看作機體中的一個細菌器官。在正常情況下，腸道菌群保持一種動態的平衡并且與宿主相互作用，發揮著代謝、營養、增強定植抗力、屏障保護、促進免疫系統發育、維持正常免疫功能等多方面作用。

    肝臟與腸道菌群系統在解剖位置上相互關系，而且通過門靜脈及腸系膜淋巴系統，肝臟與腸道菌群之間在功能也存在密切的關系。腸肝循環式肝臟氧化反應和腸道菌群菌群還原反應相互影響的結果。在重型肝炎中，由于肝臟功能嚴重受損，通過改變膽汁的分泌、減少腸道的血供和蠕動等多種因素，導致腸道菌群之間、腸道菌群與機體這種精密的平衡被打破；動物實驗結果表明急性肝衰竭大鼠胃、空腸、回腸存在結腸型細菌，并有細菌過度生長，腸管擴張，腸壁變薄等等腸道微生態失衡表現，并且腸道腸道菌群的失衡程度隨肝功能的損害加重而加重，并隨肝功能出現而出現一定程度的恢復。

    1、營養缺乏：重型肝炎患者消化道癥狀明顯，如惡心、嘔吐、胃內明顯下降，相對而言，腸道菌群營養底物不足時，引起腸黏膜萎縮、腸粘膜屏障受損；同時肝功能不全導致肝臟合成功能下降，血漿中的白蛋白急劇下降，導致腸壁水腫，血供不足，動力功能下降，蠕動減慢。

    2、膽汁分泌減少或成分改變：膽汁能刺激腸道的蠕動功能，膽汁中含有多種抗體和非特異性抗黏附素成分，能抑制腸道細菌過度生長，防止下降黏附于腸壁，并能中和細菌內毒素。重型肝炎患者腸胱內膽汁量減少，導致腸蠕動減慢，同時不利于腸道細菌的平衡。

    3、腸道PH值改變：由于肝臟合成凝血因子減少，加之胃腸道淤血，臨床為防止上消化道出現，預防性或治療性應用止酸劑等藥物，胃酸分泌減少，上消化道的ph升高，易發生機會致病菌過度生長和外來均定植，導致腸道微生態失衡。

    4、抗菌素的不合理應用：在重型肝炎患者中，抗菌素不合理應用導致二重感染，均可對腸道微生態產生嚴重影響，導致菌群失衡。

以上幾種因素單獨或疊加導致腸道蠕動減慢、腸壁屏障功能受損，引起腸道有益菌如雙歧桿菌等顯著減少、定植抗力下降，腸肝菌科下降等過度生長、腸道細菌及其代謝產物如內毒素等移位，從而引起自發性細菌性腹膜炎、上消化道出血、肝性腦病、濃毒血癥、多臟器功能衰竭等一系列臨床嚴重后果。

    我們一起的研究結果表明，重型肝炎患者存在顯著的腸道菌群失衡，有腸道兼性厭氧的格蘭陰性桿菌過度生長的情況，其血清內毒素升高與腸道微生態失衡有關。失衡的腸道菌群通過細菌移位、內毒素和局部炎癥反應導致細胞因子的釋放等三個方面對肝損傷進一步產生影響；這將導致或加重重型肝炎患者的病發癥。

    1、繼發感染：慢性肝病，尤其對肝硬化失代腸期及慢性重型肝炎患者，容易發生繼發感染，特別是重型肝炎患者，其繼發感染力達80%，主要為自發性腹膜炎或肺部感染。感染原因主要有：肝臟清楚腸道原性微生物、內毒素等有害物質功能下降；機體免疫力減退，中性粒細胞功能異常，血清補體、纖維連接蛋白、調理素等降低，治療過程中侵入性治診療操作的增加等。腸道菌群失衡，腸肝菌科下降、真菌過度生長腸道屏障功能不全，腸道細菌移位等在肝病繼發感染中也起非常重要的作用，這一點目前已經受到了廣泛的重視。繼發感染的病原菌主要以腸道細菌為主，如大腸桿菌、沙門菌、肺炎桿菌、彎形桿菌、銅綠假單胞菌；其次為肺炎球菌、各型鏈球菌、葡萄球菌、等；厭氧菌為難辨梭菌，真菌主要為白色念球菌等。

    2、內毒素血癥：很多已經都發現重型肝炎患者腸道微生態失衡后血漿內毒素水平明顯增高，除以肝臟的解毒能力下降有關外，還以微生態失衡后腸道內毒素產生增多或腸道屏障功能減弱有關。高內毒素血癥還與腸道內毒素過量易位有關。

    3、肝性腦病：肝性腦病是急性或慢性肝細胞功能衰竭引起的大腦功能障礙，也是重型肝炎患者機體營養物質代謝紊亂的比如結果。肝性腦病機制復雜，除血氨、假性神經遞質升高、氨基酸失衡外，水、電解釋紊亂、硫醇、短鏈脂肪酸（C4—C6）增加也是其原因之一。臨床對照研究結果表明，用益生菌尿腸球均SF68調節肝性腦病患者腸道菌群，能改善患者病情。基因的多樣性是腸道菌群為宿主提供多種不同的酶與生物化學途徑的基礎，使得腸道菌群作為一個環境因素能夠調節機體的能力儲備：葡萄糖在腸道吸收增加，及非消化性食物成分中能量的吸收（提供發酵產生的短鏈脂肪酸）。由此可知，導致關系腦病的物質主要來自腸道，并與腸道菌群有關。在肝功能衰竭不能清楚這些腸原性有毒物質時，調節腸道微生態是否可有效降低血液中這些有毒物質的濃度、降低肝性腦病的發生時值得深入的課題。

    在重型肝炎患者中，腸道期間失衡與肝損傷兩者之間存在著密切聯系，互為因果；因此，腸道微生態調節治療必須作為重型肝炎患者綜合治療中不可缺的一個方面，著重于預防，兼顧治療。目前多采用多種多種調節腸道微生態的方法，并取得一定的效果。

    1、選擇性腸道清污：該療法采用窄譜抗菌素去除腸道格蘭陰性桿菌及真菌，盡可能保護腸道專性厭氧菌，抑制格蘭陰性桿菌過度繁殖，降低腸道內毒素水平，降低細菌移位的發生。

    2、微生態調節劑的應用：補充益生菌的目的在于恢復腸道微生態平衡，修復腸道菌、膜屏障，提高腸道定植抗力抑制錢在致病菌過渡生長，促進腸上皮細胞黏蛋白分泌及潘氏細胞SIgA的分泌。益生元是指一種能選擇性的促進一種或幾種有益菌生長的非消化性低聚糖。它通過選擇性有益菌的生長以提高定植抗力，并藉此抑制潛在致病菌生長及其他有害代謝物的產生，并通過其酸性代謝產物促進腸蠕動，加快腸道細菌及毒素的排出。在肝性腦病的治療過程中，乳果糖和非吸收性的抗生素目前占居了主導地位，益生菌也可以有類似的效果。合生元是將益生菌和益生元同時合并使用，國際上多采用聯合雙歧桿菌、乳桿菌和發酵型纖維的方案治療肝性腦病。考慮到廣州內細菌的多樣性和復雜性，合生元將是今后重點研究的方向，但其中各種成分的搭配和劑型，以及劑量和治療的選擇需要更多臨床試驗加以驗證。

    以上來源：李永濤，楊益大。《腸道菌群失衡對重型肝炎的影響》。《中華肝臟病雜志》。2013年1月 第21卷 第1期