腸道菌群與常見肝臟病

    腸道菌群寄居在人體腸道各個部位，是一個復雜、動態、多樣的微生物群體。健康成年人的胃腸道內存在大量不同種屬的細菌，這些細菌形成微生態平衡。腸道內細菌絕大多數為專性厭氧菌，主要為雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬等，為正常腸道中的優勢細菌，它們組成了腸黏膜屏障中的生物屏障，在維持腸道功能中啟到重要的作用。兼性厭氧菌只占0.1%~1%，主要為大腸桿菌、腸球菌，是腸道的潛在致病菌。

    肝臟與腸道有著共同的胚胎學起源，二者在結構和功能上有著天然廣泛的聯系，腸道血液回流形成門靜脈系統進入肝臟，構成肝臟80%血供；腸源性毒素如內毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和腸道菌群產物需要肝臟依賴其固有免疫系統發揮防御作用；肝臟調節代謝和免疫應答，又通過膽汁分泌和腸肝循環影響腸道功能。它們的病理生理學聯系被表述為“腸-肝軸”。腸道菌群失調及腸壁通透性增加，通過免疫反應，與肝臟病變有著密切的聯系。肝功能不全與腸道菌群失調成正相關。

    目前，“腸-肝軸”學說已被應用到臨床中肝臟病發病機制的研究及治療中。約20%~70%的慢性肝臟病患者會發生腸道菌群失調。改善腸道菌群有益于肝臟病的治療，這體現在應用腸道微生態制劑能夠改善肝臟病的病理進程方面，益生菌可通過對腸道菌群、腸道屏障功能及腸道免疫的修復來改善肝臟病時腸道的病理狀態，繼而改善肝臟病變，目前已廣泛應用于慢性肝臟病的治療。

    1、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：NAFLD在全世界人群的發病率正在逐漸增加，已經成為增長速度最快的肝臟疾病。“腸-肝軸”學說在NAFLD的發生、發展過程中起重要的作用。NAFLD患者腸道菌群失調通過腸道細菌移位使內毒素水平升高；內毒素激活肝臟枯否細胞引起炎癥細胞因子及活性氧中介物的產生，通過炎性反應和氧化激加劇了NAFLD的病程進展。調整腸道菌群能夠改善NAFLD患者肝臟損傷情況。Loguercio等將22例NAFLD患者與其他慢性肝病患者共同納入研究，應用益生菌治療3個月，各組患者的ALT、AST均有明顯恢復，而在NAFLD患者中同時有谷氨酰轉肽酶的明顯恢復，腫瘤壞死因子及白細胞介素6明顯降低，脂質過氧化標志物丙二醛、經基壬烯醛以及一氧化氮水平均顯著下降。說明應用益生菌可以改善肝功能，使內毒素水平降低，從而使炎癥細胞因子水平降低。并緩解氧化應激。該研究結果提示應用益生菌調節腸道菌群可以作為NAFLD的輔助治療。

    2、酒精性肝�。╝lcoholic liver disease，ALD）：腸道細菌參與了乙醇的代謝，產生高濃度乙醛進入腸腔，乙醛能夠增加腸道通透性，間接改變腸道微生態平衡，增加了進入肝臟的LPS量；慢性飲酒還能增加腸動力，使腸道細菌酵解碳水化合物產生的內生性乙醇增加。急性和慢性酒精攝入均可影響機體特異性與非特異性免疫系統，從而改變胃腸道的屏障功能。調節腸道菌群，可使ALD患者腸道有益菌增加，降低血清內毒素水平，有效改善肝功能。Kirpich等將66例ALD患者隨機分為標準治療組34例和標準治療加用益生菌組32例，治療后與標準治療組相比，大便中此雙歧桿菌（7.9㏒ CFU/g與6.81㏒ CFU/g）和乳酸桿菌（4.2㏒ CFU/g與3.2㏒ CFU/g）數量均有增加，同時，AST（54.67U/L與76.43U/L）、ALT（36.69U/L與51.26U/L）均有降低，提示給ALD患者短期內補充益生菌有助于腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌的恢復，能夠有效的改善肝功能。

    3、病毒性肝炎：慢性乙型肝炎合慢性丙型肝炎患者肝小葉壞死、肝細胞再生和儲脂細胞分化等于內毒素有直接關系。在吳仲文等的研究中，將HBV和HCV感染的慢性重型肝炎及慢性肝炎患者與健康志愿者相比，腸道有益菌數量下降，而致病菌數量增加，反映出腸道定植抗力均有下降以慢性重型肝炎患者的腸道定植抗力下降最為顯著，提示腸道定植抗力與肝炎的嚴重程度有一定的關系。改善慢性肝炎患者腸道定植抗力，可有助于慢性肝炎患者的治療。在60例慢性病毒性肝炎伴血清內毒素升高患者的研究中，對照組30例給予常規保肝降酶治療，治療組30例在常規治療基礎上加用拉克替醇3周后，治療組乳酸桿菌及雙桿菌數量明顯增加，產氣莢膜梭菌顯著降低，血清內毒素水平從72.89n g/L降至33.33ng/L，對照組也從66.00ng/L降至51.07ng/L。結果提示服用拉克替醇后，腸道增加更顯著，腸道定植抗力增加，肝臟清楚內毒素能力增強。

    4、肝硬化和肝性腦病：Wu等一家表明肝硬化患者腸道中大量細菌發生改變，腸桿菌屬明顯增加，雙歧桿菌及乳酸桿菌屬明顯減少，提示腸道微生態屏障可能失調，也可能有發生腸道內細菌移位的傾向而引起機會感染。提示給肝硬化患者應用益生菌可以改善腸道菌群失調，同時預防感染的發生。Liu等的研究結果表明 ，肝硬化患者應用益生菌后腸道有較低的大腸桿菌數目以及腸道菌群失調減少，患者的癥狀和體征得到改善。

    同時改善腸道微生態還有益于干性腦病的治療。Liu等將55例有輕微干性腦�。╩inimal hepatic encephalopathy,MHE）的患者隨機分為給予合生元組（20例）、發酵纖維組(20例)和安慰劑組（15例），持續3d后，合生元組患者的大便中大腸桿菌和葡萄球菌活菌量明顯減少至正常人水平，乳酸菌量明顯升高并成為大便中的主要微生物；而在發酵纖維組患者大便中雙歧桿菌數目明顯升高并成為大便中主要微生物。治療前后，該兩組患者血氨水平降低，分別為60.5 µmol/L與38.6µmol/L、36.6µmol/L與41.5µmol/L；血清內毒素也降低，分別為110.0pg/ml與83.3pg/ml、112.1pg/ml與68.5pg/ml。該兩組患者中分別有47%、29%、Child-Pugh肝功能分別得到改善，各有10例發生了MHE逆轉，逆轉率為50%。該研究結果提示在肝硬化伴有MHE的患者中早起應用合生元和發酵纖維可以有效緩解病情，并可作為乳果糖 替代治療方法。Shukla等對9項獨立的、共納入698例研究對象的報道進行系統評價后認為，益生元（乳果糖）治療MHE的療效比益生菌和合生元的效果更佳，但由于其納入研究文獻的藥物療程較短、研究例數較少，并且對MHE判斷標準不同，該結果仍需謹慎對待。因此，有關益生菌在干性腦病預防及治療中的作業仍然需要更多的臨床及基礎研究來進一步深入探究。

    5、肝細胞癌（HCC）：HCC的發生也與腸道菌群失調有關，可能的機制包括：腸道細菌改變了腸道黏膜的通透性和（或）受體活性，引起有害細菌本身及其代謝產物進入血液循環；腸道內細菌引起腸道及腸系膜淋巴結釋放許多細胞因子作用于肝臟引起損傷；腸道細菌可能干擾了腸肝反饋環路，比如膽汁酸再循環反饋環路。Dapito等指出慢性損傷性肝臟的腫瘤形成依賴于腸道菌群和非骨髓衍生的肝細胞中Toll樣受體4（toll-like receptor 4,TLR4）的激活腸道菌群和TLR4并不是HCC發生的始動因素，但由于長期的慢性肝臟損失、炎癥和纖維化，它們促進了HCC的發生，包括調節其快速增值、促使肝細胞有絲分裂表皮素表達和抑制細胞的凋亡。臨床中發現炎癥性腸病可影響HCC的進展，考慮是由于改變的腸道菌群可能影響到腸肝的內穩定，從而加速了HCC的進展。然而，這需要發樣本的臨床病例和進一步的研究來揭示腸道菌群與HCC發生風險性增加的相關性。

    6、結語：綜上所述，腸道菌群與肝病有著重要的關系，腸肝軸加深了我們隊一些肝臟病和腸道菌群的認識。動物實驗及臨床研究均已表明調節腸道菌群可以改善多種肝臟病，并，對于臨床患者來說安全性較為可靠。盡管如此，對于一些病情危重、免疫抑制合并肝臟病患者，使用益生菌時必須要謹慎。鑒于肝臟與腸道之間的密切關系，關于肝臟病與腸道菌群變化的問題值得更多更深入研究。

    以上來源：.蔣偉偉，劉玉蘭�！赌c道菌群與常見肝臟病》�！吨腥A肝臟病雜志》。2013年1月 第21卷 第1期