丙型肝炎抗病毒治療的過去、現在與未來

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/10/27 19:23:00

    在上世紀80年代,丙型肝炎尚被稱作輸血后非甲非乙型肝炎時,學者們已經開始嘗試用干擾素治療。從最初的普通干擾素,到目前推薦使用的聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林,再到未來可能進入臨床的一些直接抗病毒藥物,抗丙肝病毒(HCV)的治療在不斷發展,追求的目的始終為使患者獲得更高的持續病毒學應答(SVR)率。

過去:單藥治療的時代

    1986年,美國Hoofnagle教授應用基因工程干擾素治療慢性非甲非乙型肝炎,試驗結果并不理想,但這是干擾素治療丙型肝炎的重要里程碑,奠定了之后干擾素治療丙型肝炎的基礎。

    1989年,2篇關于基因工程干擾素治療慢性丙型肝炎的大規模多中心隨機對照臨床研究在《新英格蘭醫學雜志》上發表,均提示干擾素可有效治療慢性丙型肝炎,且呈劑量依賴性。

    1993年,有學者比較了干擾素治療丙型肝炎不同療程的效果,研究結果提示,相對長療程(48周)的治療效果優于既往24周的治療,同時指出丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的變化與血清中病毒的清除相關,但抗HCV抗體在治療前后無變化,不能作為療效的考核指標。

    核苷類藥物利巴韋林具有廣譜抗病毒作用,有研究提示其對DNA和RNA病毒均具有抑制作用,因此研究者開始嘗試用利巴韋林治療慢性丙型肝炎。1991年,Reichard等首次報告了利巴韋林治療慢性丙型肝炎的結果。1992年,Bisceglie應用利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者的研究顯示,治療后所有患者的ALT均呈不同程度下降,但停藥后出現ALT反彈;治療中HCV RNA也有不同程度下降,但無一例病毒清除。

現在:聯合治療仍在繼續

    當單獨應用干擾素或利巴韋林治療而發現效果不佳時,研究者開始嘗試聯合治療。

    1994年,Brillanti等首次報告了干擾素和利巴韋林聯合治療丙型肝炎的研究結果。試驗顯示,在治療期間,患者的ALT均明顯下降,但停藥后只有聯合治療組患者的ALT仍然維持低水平。結果還提示,聯合治療組的HCV RNA轉陰率高于單用干擾素治療,隨訪9個月,聯合治療組僅1例HCV RNA反彈為陽性,而單用干擾素組全部復發。這一研究結果提示了干擾素和利巴韋林的聯合治療可縮短療程、提高SVR率。

    在2000年和2001年,Zeuzem、Heathcote和Lindsay等多位學者比較了聚乙二醇干擾素和普通干擾素治療丙型肝炎的療效。結果提示,普通干擾素停藥后的SVR率為9%~24%,聚乙二醇干擾素為20%~45%,療效提高一倍,但與既往普通干擾素聯合利巴韋林的療效差別不大。

    在2001年和2002年,Manns和Fried分別發表了聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎的臨床試驗結果,SVR率達到了49%~61%,較普通干擾素聯合利巴韋林的療效顯著改善。至此,聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林的治療方案成為丙型肝炎的標準治療方案,也是療效最好的方案,被寫進了歐洲、美國和中國的丙型肝炎治療指南中,沿用至今。

未來:多種藥物有待驗證

    聚合酶抑制劑

    隨著抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥物的發展,借鑒其作用機制,第一個直接抗HCV藥物為核苷類似物,其可抑制NS5B蛋白聚合酶,而這種酶是對于病毒復制至關重要。利巴韋林雖為核苷類似物,但其抑制作用較弱,一般與干擾素聯合使用時起到協同作用。

    新的核苷類似物正在發展,其中valopicitabine(NM283)引人矚目。在2007年歐洲肝臟研究學會(EASL)年會上,有學者報告了valopicitabine與聚乙二醇干擾素聯合應用的Ⅱ期臨床試驗初步結果,提示valopicitabine聯合聚乙二醇干擾素治療可保持HCV RNA持續抑制,且耐受良好。這表明,valopicitabine有可能成為將來聯合方案的一種藥物。

    另一個正在走向臨床的聚合酶抑制劑為R1626。有研究表明R1626在和聚乙二醇干擾素α-2a聯合用藥方案中,表現出了較強的病毒清除能力,且未出現R1626體內病毒變異耐藥株。

    蛋白酶抑制劑

    HCV的NS3-4A絲氨酸蛋白酶作為一個抗HCV的藥物靶點,已被長期關注。然而,針對其活動結合位點很難設計一種小分子抑制劑。BILN 2061是第一個進入臨床試驗的藥物,卻因動物實驗中的心臟毒性而被告停止。目前進入臨床試驗觀察的兩種蛋白酶抑制劑為telaprevir (VX-950)和boceprevir(SCH-503034)。

    在初期臨床試驗中,telaprevir顯示出較高的抗病毒潛力。在2008年EASL年會上報告的一項研究中,比較了聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林加或不加telaprevir治療基因1型HCV感染初治患者的療效。結果顯示,12周telaprevir聯合24或48周聚乙二醇干擾素α-2a+利巴韋林組的SVR率顯著高于48周聚乙二醇干擾素α-2a+利巴韋林組(61%和67%對41%),且復發率低,但telaprevir組患者的皮疹、腹瀉、瘙癢和貧血發生率高。目前,該藥正在準備開展Ⅲ期臨床研究。2008年EASL年會上另一份報告顯示,Boceprevir能顯著降低干擾素治療無應答基因Ⅰ型丙肝患者的HCV RNA載量。

    免疫調節劑

    在未來,新的抗HCV治療藥物包括新型免疫調節劑,這是大部分專家均認同的理論。新的干擾素制劑,例如白蛋白干擾素等,都在試著降低給藥頻率。

    新的發展方向還包括Toll樣受體(TLR)拮抗劑,這是一組特別刺激內在免疫系統的小分子物質。在臨床試驗中,TLR拮抗劑包括CPG10101、TLR9拮抗劑、ANA-975和TLR7拮抗劑,分別進入Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗。令人擔心的是,由于其較強的免疫刺激作用可導致不良反應。

DA:直接抗病毒治療　IFN:干擾素　RBV:利巴韋林　PEG IFNα:聚乙二醇干擾素α