   腺苷蛋氨酸（思美泰）在臨床上廣泛用于肝硬化前后肝內(nèi)膽汁淤積和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的治療。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn),腺苷蛋氨酸對肝細胞具有多重保護機制,包括解毒,抗氧自由基、抗炎癥介質(zhì)和細胞因子,增加膜流動性,保護細胞骨架,提高Na+-K+ATP酶活性等。這些機制的發(fā)現(xiàn)使腺苷蛋氨酸與其他傳統(tǒng)保肝退黃藥物相比更具優(yōu)勢,應用也更廣泛。本文將詳細介紹近年來腺苷蛋氨酸臨床應用的研究進展。

1 肝內(nèi)膽汁淤積病因及對全身多器官的影響

    肝內(nèi)膽汁淤積由多種原因?qū)е?包括各類慢性肝病、藥物、外科手術、休克、全身感染、妊娠等。一項歐洲多中心研究結(jié)果顯示,在各類慢性肝病中,肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)病率從高到低依次為原發(fā)性硬化性膽管炎(67%)、自身免疫性肝炎(55%)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(54%)、藥物相關性肝炎(53%)、肝硬化(43%)和酒精性肝炎(35%)(圖1)。

    近年來的研究表明,肝內(nèi)膽汁淤積可以造成機體多器官損傷,包括心臟、肝臟、腎臟等,除膽紅素毒性作用外,內(nèi)毒素、自由基也參與了對臟器的損傷。

    1.對心臟的影響:動物實驗顯示,膽汁淤積可抑制左心室功能,減慢心率,降低心臟指數(shù)和左室功能指數(shù),同時可增高肺血管阻力及外周血管阻力。由于膽汁淤積時心肌對缺血、缺氧的耐受性降低,因此易發(fā)生低血壓及心臟驟停。

    2.對肝臟的影響:高膽紅素對肝臟的損害主要表現(xiàn)在以下4個方面:①肝細胞線粒體的氧化磷酸化活性明顯降低,導致產(chǎn)能障礙。②肝血流量灌注不足,細胞缺血、缺氧影響能量代謝。③枯否細胞的吞噬功能明顯受損,對細菌清除能力下降,導致腸道細菌移位和過度繁殖。④內(nèi)毒素產(chǎn)生增多,內(nèi)毒素血癥發(fā)生率高,直接損害肝細胞。

    3.對腎臟的影響:當膽紅素及內(nèi)毒素水平明顯升高時,會嚴重損害腎功能,如果再合并低血壓、感染或聯(lián)合用藥即可誘發(fā)急性腎功能衰竭,特別是在外科手術患者中更常見。

    4.對免疫功能的影響:膽紅素升高時,細菌及內(nèi)毒素的清除率和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降,自然殺傷細胞(NKC)活性及CD3+ 及CD4+細胞數(shù)量減少,同時細胞因子如白細胞介素(IL)-1、IL-2水平下降,IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)及前列腺素(PG)E3水平上升。

    綜上所述,肝內(nèi)膽汁淤積的早期診斷和治療很重要。除了針對病因進行治療外,早期、快速、持久降低膽紅素水平,改善肝細胞功能是治療的關鍵。腺苷蛋氨酸基于其獨特的作用機制和良好的安全性,被廣泛用于肝內(nèi)膽汁淤積的治療。

2 腺苷蛋氨酸對肝臟特殊的多重保護機制

    腺苷蛋氨酸通過轉(zhuǎn)甲基作用生成磷脂酰膽堿和甲基化磷脂等,改善細胞膜的流動性,同時通過轉(zhuǎn)硫基作用參與生成谷胱甘肽(GSH),促進肝細胞攝取膽汁酸和分泌膽汁,兩方面協(xié)同作用共同阻止肝細胞損傷、壞死(圖2)。

    1. 腺苷蛋氨酸調(diào)節(jié)細胞介質(zhì)、炎癥因子對肝細胞的損傷

Song等的研究表明,腺苷蛋氨酸能調(diào)節(jié)單核細胞中IL-10的產(chǎn)生。IL-10是一種具有抑制免疫增殖和炎癥反應功能的細胞因子,在肝臟內(nèi)還具有抗纖維化作用。Song等進行的另一項研究結(jié)果顯示,腺苷蛋氨酸還能增加脂多糖(LPS)刺激后的單核細胞和肝臟枯否細胞內(nèi)IL-6的合成,而IL-6也是一種具有抗細胞凋亡和抗炎作用的多功能細胞因子。筆者認為,腺苷蛋氨酸對肝臟的抗炎和保護作用部分是通過增強IL-10和IL-6的合成來起效的。Hevia H等的研究發(fā)現(xiàn),腺苷蛋氨酸在多胺合成中的代謝產(chǎn)物——5甲硫腺苷(MTA)對肝細胞的炎癥反應同樣具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在給予外源性MTA后,其通過抑制TNF-α及一氧化氮(NO)的合成表達來刺激IL-10生成,從而使受炎癥因子刺激的肝細胞死亡率顯著下降。而這些抗炎作用可能是通過多種信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)揮作用的,包括激活p38分裂素活化蛋白激酶(MAPK)、c-jun磷酸化、κΒα抑制因子下調(diào)及κΒ核因子等。

2.腺苷蛋氨酸抗纖維化作用

    多種機制參與了肝纖維化的形成,包括活性氧簇(ROS)物質(zhì)、枯否細胞、腫瘤生長因子(TGF)等,它們最終都會激活肝星狀細胞(HSC),使細胞外基質(zhì)增加,肝纖維化形成。既往的研究顯示,腺苷蛋氨酸可提高超氧化物歧化酶(SOD)活性,抑制HSC的TGF-?茁1表達,從而有效抑制HSC增殖,對延緩肝臟纖維化具有積極意義(圖3)。

    3.腺苷蛋氨酸對肝癌的影響
    動物研究發(fā)現(xiàn),補充腺苷蛋氨酸能預防致癌物誘發(fā)的大鼠肝癌。作用機制是腺苷蛋氨酸可誘導肝癌細胞凋亡,通過DNA甲基化下調(diào)MAT2A表達,增加肝臟GSH及過氧化物的含量等。

3 腺苷蛋氨酸臨床應用新方向

    1.治療酒精性肝病
    腺苷蛋氨酸在臨床上除廣泛用于各種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積、藥物性肝炎外,近年來大量研究發(fā)現(xiàn),腺苷蛋氨酸對酒精性肝病也有較好的療效。2001年9月在美國召開的腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病專題研討會上發(fā)表的研究結(jié)果顯示,腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病的作用機制在于其可作為抗氧化劑GSH的前體,修復線粒體中GSH的轉(zhuǎn)運系統(tǒng),進而降低炎性細胞因子的毒性作用,并增強DNA甲基化(圖3)。

    2. 治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)
    ICP是嚴重影響母嬰健康的疾病之一。ICP患者血中膽汁酸升高,引起胎盤血液循環(huán)障礙,可導致胎兒窘迫、發(fā)育遲緩,并增加早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)比率。因此,早期診斷和治療ICP是改善母嬰預后的根本保證。但由于妊娠婦女是一個特殊群體,因此在藥物選擇上需更加謹慎。大量的臨床研究已經(jīng)證實,腺苷蛋氨酸可顯著降低ICP患者血清膽汁酸和膽紅素水平,從而減輕妊娠婦女瘙癢癥狀,減少胎兒窘迫,延長孕周,降低圍生期死亡率,最終改善妊娠結(jié)局。腺苷蛋氨酸除有輕度的胃腸道反應外,尚未發(fā)現(xiàn)有任何不良反應。因此國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準腺苷蛋氨酸作為妊娠婦女的安全用藥。

    3. 治療其他肝臟疾病
    由于既往的研究證實了腺苷蛋氨酸具有抗纖維化作用,因此臨床應用更加廣泛,如各類慢性肝病導致的肝纖維化、肝硬化等。此外,腺苷蛋氨酸抗腫瘤作用的初步研究也使其有希望成為肝癌的預防用藥。

    總之,腺苷蛋氨酸不僅在膽汁淤積患者中具有良好療效,而且在其他類型肝臟疾病患者中也具有廣闊的使用空間。隨著對腺苷蛋氨酸作用機制及治療研究的不斷增多,其在臨床中的應用也將更加廣泛。

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